ടൈപ്പ് 2 പ്രമേഹത്തെ ചികിത്സിക്കാൻ 60 വർഷമായി ഉപയോഗിക്കുന്ന മെറ്റ്ഫോർമിൻ എന്ന മരുന്നും രക്തത്തിലെ പഞ്ചസാരയുടെ അളവ് കുറയ്ക്കാൻ തലച്ചോറിൽ പ്രവർത്തിക്കുന്നുവെന്ന് ശാസ്ത്രജ്ഞർ തിരിച്ചറിഞ്ഞു. Medicine-ൻ്റെ Baylor College-ൽ നിന്നുള്ള വിദഗ്ധരുടെ നേതൃത്വത്തിൽ അന്താരാഷ്ട്ര സഹകരണത്തോടെ, ഗ്ലൂക്കോസ് മെറ്റബോളിസത്തിന് ഉത്തരവാദികളായ മസ്തിഷ്ക മേഖലയിലെ ഒരു പ്രത്യേക പ്രോട്ടീനിനെ മരുന്ന് തടയുന്നുവെന്ന് കണ്ടെത്തി. Essa കണ്ടുപിടിത്തം മരുന്നിൻ്റെ സംവിധാനങ്ങളെക്കുറിച്ചുള്ള ധാരണ വിപുലീകരിക്കുന്നു, അതുവരെ പ്രധാനമായും കരളിനും കുടലിനും കാരണമായി.
ശരീരത്തിൻ്റെ ഊർജ സന്തുലിതാവസ്ഥ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിന് പേരുകേട്ട മേഖലയായ വെൻട്രോമീഡിയൽ ഹൈപ്പോതലാമസിൽ അടങ്ങിയിരിക്കുന്ന Rap1 പ്രോട്ടീൻ ഗവേഷകർ വിശകലനം ചെയ്തു. ടൈപ്പ് 2 പ്രമേഹത്തെ അനുകരിക്കാൻ കൊഴുപ്പ് കൂടിയ ഭക്ഷണത്തിന് വിധേയമായ എലികളുമായുള്ള പരീക്ഷണങ്ങളിൽ, മെറ്റ്ഫോർമിൻ അതിൻ്റെ പ്രഭാവം ചെലുത്താൻ ഈ പ്രോട്ടീൻ്റെ നിരോധനത്തെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു. Quando Rap1 ഇല്ലായിരുന്നു അല്ലെങ്കിൽ മസ്തിഷ്ക മേഖലയിൽ നിർജ്ജീവമാക്കാൻ കഴിഞ്ഞില്ല, കുറഞ്ഞ സാന്ദ്രതയിൽ രക്തത്തിലെ ഗ്ലൂക്കോസ് കുറയ്ക്കാനുള്ള കഴിവ് മരുന്നിന് നഷ്ടപ്പെട്ടു.
- ഇൻസുലിൻ, ജിഎൽപി-1 അഗോണിസ്റ്റുകൾ തുടങ്ങിയ പ്രമേഹ മരുന്നുകൾ, വെൻട്രോമീഡിയൽ ഹൈപ്പോതലാമസിൽ Rap1 ഇല്ലാതെ പോലും അവയുടെ ഫലപ്രാപ്തി നിലനിർത്തുന്നുവെന്ന് പരിശോധനകൾ സ്ഥിരീകരിച്ചു.
- മൃഗങ്ങളുടെ മസ്തിഷ്കത്തിലേക്ക് കുറഞ്ഞ അളവിൽ മെറ്റ്ഫോർമിൻ നേരിട്ട് കുത്തിവയ്ക്കുന്നത് പഞ്ചസാരയുടെ അളവ് ഗണ്യമായി കുറയാൻ കാരണമായി, വാമൊഴിയായി നൽകിയതിനേക്കാൾ ആയിരക്കണക്കിന് മടങ്ങ് ചെറിയ അളവിൽ പോലും.
- വെൻട്രോമീഡിയൽ ഹൈപ്പോതലാമസിൽ SF1 എന്ന് വിളിക്കപ്പെടുന്ന പ്രത്യേക ന്യൂറോണുകളുടെ സജീവമാക്കൽ Rap1 പ്രോട്ടീൻ്റെ സാന്നിധ്യത്തിലും മയക്കുമരുന്ന് അഡ്മിനിസ്ട്രേഷനുശേഷവും മാത്രമാണ് സംഭവിച്ചത്.
ബ്രെയിൻ മെക്കാനിസത്തിൽ റാപ്1 പ്രോട്ടീൻ ഉൾപ്പെടുന്നു
ഗ്ലൂക്കോസ് ഉൽപ്പാദനം മോഡുലേറ്റ് ചെയ്യാനും ശരീരത്തിലുടനീളം ഉപയോഗിക്കാനും വെൻട്രോമീഡിയൽ ഹൈപ്പോതലാമസിൽ മെറ്റ്ഫോർമിൻ Rap1 നിർജ്ജീവമാക്കുന്നത് എങ്ങനെയെന്ന് പഠനം വിശദമാക്കി. മനുഷ്യശരീരത്തിൽ കുറഞ്ഞ സാന്ദ്രതയിൽ മരുന്ന് പ്രവർത്തിക്കുന്നത് എന്തുകൊണ്ടാണെന്ന് Essa ന്യൂറൽ പാത്ത്വേ വിശദീകരിക്കുന്നു, അതേസമയം കരളിനും കുടലിനും പ്രതികരിക്കാൻ ഉയർന്ന അളവ് ആവശ്യമാണ്. മരുന്ന് പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്ന ഗ്ലൈസെമിക് നിയന്ത്രണത്തിന് ആവശ്യമായ തന്മാത്രാ സ്വിച്ച് ആയി പ്രോട്ടീൻ പ്രവർത്തിക്കുന്നുവെന്ന് ഗവേഷകർ നിരീക്ഷിച്ചു.
ജനിതകമാറ്റം വരുത്തിയ മൃഗങ്ങളുമായുള്ള പരീക്ഷണങ്ങൾ ഈ ഇടപെടലിൻ്റെ പ്രാധാന്യം ഉറപ്പിച്ചു. ഹൈപ്പോതലാമസിലെ Rap1 ഇല്ലാതെ Camundongos മെറ്റ്ഫോർമിൻ കുറഞ്ഞ അളവിൽ ഹൈപ്പർ ഗ്ലൈസീമിയയിൽ കുറവുണ്ടായില്ല, എന്നിരുന്നാലും മറ്റ് ചികിത്സകൾ സാധാരണ രീതിയിൽ പ്രവർത്തിച്ചു. പതിറ്റാണ്ടുകളായി ക്ലിനിക്കൽ ഉപയോഗത്തിൽ നിരീക്ഷിച്ച ചികിത്സാ ഫലപ്രാപ്തിയുടെ ഒരു കേന്ദ്ര ഘടകത്തെ സെറിബ്രൽ പ്രവർത്തനം പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നുവെന്ന് Essa പ്രത്യേകത സൂചിപ്പിക്കുന്നു.
മസ്തിഷ്ക കോശ സാമ്പിളുകളിലെ ന്യൂറോണൽ പ്രവർത്തനവും സംഘം അളന്നു, റാപ്1 ഉള്ളപ്പോൾ മാത്രമേ മെറ്റ്ഫോർമിൻ SF1 ന്യൂറോണുകളുടെ പ്രവർത്തനം വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും അത് തടയാൻ കഴിയുകയും ചെയ്യുന്നുവെന്ന് കണ്ടെത്തി. Essa ന്യൂറോണൽ ആക്റ്റിവേഷൻ നേരിട്ട് ഗ്ലൂക്കോസ് നിയന്ത്രണത്തിന് സംഭാവന ചെയ്യുന്നു, കേന്ദ്ര നാഡീവ്യവസ്ഥയെ പെരിഫറൽ മെറ്റബോളിക് പ്രക്രിയകളുമായി സംയോജിപ്പിക്കുന്നു.
മയക്കുമരുന്ന് പ്രതികരണത്തിൽ SF1 ന്യൂറോണുകൾ പങ്കെടുക്കുന്നു
ഹൈപ്പോതലാമസിൻ്റെ വെൻട്രോമീഡിയൽ ന്യൂക്ലിയസിൽ സ്ഥിതി ചെയ്യുന്ന SF1 ന്യൂറോണുകൾ തലച്ചോറിലേക്ക് കൊണ്ടുവന്ന മെറ്റ്ഫോർമിനോട് നേരിട്ടുള്ള സംവേദനക്ഷമത പ്രകടമാക്കി. മരുന്നുമായി സമ്പർക്കം പുലർത്തിയതിന് ശേഷം ഈ ന്യൂറോണുകളുടെ പ്രവർത്തനത്തിൽ വർദ്ധനവ് ഗവേഷണം രേഖപ്പെടുത്തി, ഇത് ആൻറി ഡയബറ്റിക് ഇഫക്റ്റുകൾക്ക് മധ്യസ്ഥതയിൽ സജീവമായ ഇടപെടൽ നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. Essa നിരീക്ഷണം നാഡീവ്യൂഹം ഗ്ലൂക്കോസ് മെറ്റബോളിസത്തെ എങ്ങനെ സ്വാധീനിക്കുന്നു എന്നതിനെക്കുറിച്ചുള്ള കൂടുതൽ കൃത്യമായ ധാരണയ്ക്കായി കാഴ്ചപ്പാടുകൾ തുറക്കുന്നു.
മസ്തിഷ്കത്തിൽ Rap1 നിർബന്ധിതമായി സജീവമാക്കുന്ന പൂരക പഠനങ്ങൾ രക്തത്തിലെ ഗ്ലൂക്കോസിൻ്റെ അളവ് വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും പ്രോട്ടീൻ്റെ ആവശ്യമായ തടസ്സപ്പെടുത്തുന്ന പങ്ക് സ്ഥിരീകരിക്കുകയും മെറ്റ്ഫോർമിൻ്റെ ഗുണം തടയുകയും ചെയ്തു. Science Advances ജേണലിൽ പ്രസിദ്ധീകരിച്ച കണ്ടെത്തലുകളുടെ ദൃഢത ദൃഢമാക്കിക്കൊണ്ട്, വ്യത്യസ്ത പരീക്ഷണ മോഡലുകളിലുടനീളം ഫലങ്ങൾ സ്ഥിരതയുള്ളതായിരുന്നു.
മെറ്റ്ഫോർമിൻ അതിൻ്റെ സുരക്ഷ, താങ്ങാനാവുന്ന ചെലവ്, കാലക്രമേണ തെളിയിക്കപ്പെട്ട ഫലപ്രാപ്തി എന്നിവ കാരണം ടൈപ്പ് 2 പ്രമേഹത്തിന് ഏറ്റവും നിർദ്ദേശിക്കപ്പെട്ട ചികിത്സകളിൽ ഒന്നാണ്. ഈ മസ്തിഷ്ക പാതയുടെ ഐഡൻ്റിഫിക്കേഷൻ അതിൻ്റെ ഫാർമക്കോളജിക്കൽ പ്രൊഫൈലിനെക്കുറിച്ചുള്ള അറിവിൻ്റെ ഒരു അധിക പാളി ചേർക്കുന്നു, മുൻ പഠനങ്ങളിൽ നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ട മറ്റ് നേട്ടങ്ങളും ഉൾപ്പെടുന്നു, വാർദ്ധക്യത്തിൽ സാധ്യമായ പ്രത്യാഘാതങ്ങൾ.
പുതിയ ചികിത്സകൾക്കായുള്ള കാഴ്ചപ്പാടുകൾaതലച്ചോറിനെ അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള പാതകൾ
വെൻട്രോമീഡിയൽ ഹൈപ്പോതലാമസിലെ Rap1 ഉൾപ്പെടുന്ന അതേ സിഗ്നലിംഗ് കേന്ദ്ര നാഡീവ്യൂഹത്തിലെ മെറ്റ്ഫോർമിൻ്റെ മറ്റ് ഡോക്യുമെൻ്റഡ് ഫലങ്ങളുമായി ബന്ധപ്പെട്ടതാണോ എന്ന് അന്വേഷിക്കാൻ ശാസ്ത്രജ്ഞർ പദ്ധതിയിടുന്നു. ഈ ന്യൂറൽ പാത്ത്വേയിൽ കൂടുതൽ ടാർഗെറ്റുചെയ്ത രീതിയിൽ പ്രവർത്തിക്കുന്ന സംയുക്തങ്ങളുടെ വികസനത്തിന് ഈ കണ്ടെത്തലിന് മാർഗ്ഗനിർദ്ദേശം നൽകും, കുറഞ്ഞ ഡോസുകൾ ഉപയോഗിച്ച് അല്ലെങ്കിൽ പെരിഫറൽ അവയവങ്ങളുമായുള്ള കുറവ് എക്സ്പോഷർ ഉപയോഗിച്ച് ഗ്ലൈസെമിക് നിയന്ത്രണം ഒപ്റ്റിമൈസ് ചെയ്യാം.
കരളിലും കുടലിലും കാണപ്പെടുന്ന ഉയർന്ന ആവശ്യങ്ങളുമായി വ്യത്യസ്തമായ മരുന്നിൻ്റെ വളരെ കുറഞ്ഞ സാന്ദ്രതകളോട് മസ്തിഷ്കം പ്രതികരിക്കുന്നുവെന്ന് പരീക്ഷണങ്ങൾ എടുത്തുകാണിക്കുന്നു. Essa വ്യത്യാസം കേന്ദ്ര പ്രവർത്തനത്തിന് മുൻഗണന നൽകുന്ന ഫോർമുലേഷനുകൾക്കുള്ള അവസരങ്ങൾ നിർദ്ദേശിക്കുന്നു, ഉയർന്ന ഡോസുകളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട സാധ്യമായ പാർശ്വഫലങ്ങൾ കുറയ്ക്കുമ്പോൾ ചികിത്സാ ഫലപ്രാപ്തി നിലനിർത്തുന്നു.
Rap1, SF1 ന്യൂറോണുകളുടെ പങ്ക് വേർതിരിച്ചറിയാൻ ഗവേഷണം നൂതന ജനിതക സാങ്കേതിക വിദ്യകളും സെൻട്രൽ ഡ്രഗ് ഡെലിവറിയും ഉപയോഗിച്ചു. ലോകമെമ്പാടുമുള്ള ദശലക്ഷക്കണക്കിന് രോഗികളിൽ ടൈപ്പ് 2 പ്രമേഹം കൈകാര്യം ചെയ്യുന്നതിൽ കേന്ദ്രമായി തുടരുന്ന മെറ്റ്ഫോർമിൻ എന്ന മരുന്നിനെക്കുറിച്ചുള്ള ചില ധാരണകളെ കണ്ടെത്തലുകൾ പുനർനിർവചിക്കുന്നു.
ഗ്ലൈസെമിക് നിയന്ത്രണത്തിൽ ഹൈപ്പോതലാമസിൻ്റെ പ്രാധാന്യം പഠനം സ്ഥിരീകരിക്കുന്നു
വെൻട്രോമീഡിയൽ ഹൈപ്പോതലാമസ് ശരീരത്തിലെ മെറ്റബോളിസത്തിൻ്റെ ഒരു പ്രധാന റെഗുലേറ്ററായി പ്രവർത്തിക്കുന്നു, ഊർജ്ജ ബാലൻസ് നിലനിർത്തുന്നതിന് ഹോർമോൺ, ന്യൂറൽ സിഗ്നലുകൾ സംയോജിപ്പിക്കുന്നു. ഈ മേഖലയിലെ Rap1 പ്രവർത്തനം മോഡുലേറ്റ് ചെയ്യുന്നതിലൂടെ മെറ്റ്ഫോർമിൻ ഈ പ്രവർത്തനത്തെ ചൂഷണം ചെയ്യുന്നു, ഇത് രക്തത്തിലെ പഞ്ചസാരയുടെ അളവ് തുടർച്ചയായി കുറയ്ക്കുന്നതിന് കാരണമാകുന്നു. കരളിലും കുടലിലും ഇതിനകം അറിയപ്പെടുന്ന സംവിധാനങ്ങളെ ഈ പാത പൂർത്തീകരിക്കുമെന്ന് ഗവേഷകർ ഊന്നിപ്പറഞ്ഞു.
മസ്തിഷ്കത്തെ ലക്ഷ്യം വയ്ക്കുമ്പോൾ കാര്യമായ ഉപാപചയ പ്രതികരണങ്ങൾ ഉണർത്താൻ ചെറിയ അളവിലുള്ള മരുന്ന് മതിയെന്ന് മസ്തിഷ്ക കുത്തിവയ്പ്പുകൾ ഉപയോഗിച്ച് ലഭിച്ച ഫലങ്ങൾ ശക്തിപ്പെടുത്തുന്നു. കുറഞ്ഞ അളവിലുള്ള Essa കാര്യക്ഷമത ദീർഘകാല ക്ലിനിക്കൽ ഉപയോഗത്തിന് പ്രത്യേകിച്ചും പ്രസക്തമാണ്, ഇവിടെ ചികിത്സയോടുള്ള അനുസരണവും സഹിഷ്ണുതയും പ്രധാന ഘടകങ്ങളാണ്.
മെറ്റ്ഫോർമിൻ, റാപ്1, എസ്എഫ്1 ന്യൂറോണുകൾ തമ്മിലുള്ള പ്രതിപ്രവർത്തനം മാപ്പ് ചെയ്യുന്നതിനുള്ള പെരുമാറ്റ, തന്മാത്ര, ഫിസിയോളജിക്കൽ സമീപനങ്ങൾ സംയോജിപ്പിച്ച് ജോലിയുടെ ഉത്തരവാദിത്തമുള്ള അന്താരാഷ്ട്ര ടീം. ശേഖരിച്ച ഡാറ്റ ടൈപ്പ് 2 പ്രമേഹത്തിൻ്റെ അവസ്ഥയിൽ ന്യൂറൽ ഗ്ലൂക്കോസ് നിയന്ത്രണത്തെക്കുറിച്ചുള്ള ഭാവി അന്വേഷണങ്ങൾക്ക് ശക്തമായ അടിത്തറ നൽകുന്നു.
കുറഞ്ഞ അളവിൽ പ്രാബല്യത്തിൽ വരുന്നതിന് VMH-ലെ Rap1 പാത്ത്വേ അത്യാവശ്യമാണ്
വെൻട്രോമീഡിയൽ ഹൈപ്പോതലാമസിലെ Rap1 പ്രോട്ടീൻ, മെറ്റ്ഫോർമിൻ അതിൻ്റെ ആൻറി ഡയബറ്റിക് പ്രഭാവം പ്രസക്തമായ ചികിത്സാ സാന്ദ്രതയിൽ ചെലുത്തുന്നതിന് അത്യന്താപേക്ഷിതമാണെന്ന് തെളിഞ്ഞു. Quando ഈ പാത പരീക്ഷണാത്മകമായി തടസ്സപ്പെട്ടു, മരുന്നിന് അതിൻ്റെ ഗ്ലൈസെമിക് നിയന്ത്രണ ശേഷിയുടെ ഒരു ഭാഗം നഷ്ടപ്പെടുന്നു, അതേസമയം മറ്റ് ചികിത്സാ ഏജൻ്റുകൾ സജീവമായി തുടരുന്നു. Essa സെലക്ടിവിറ്റി തിരിച്ചറിഞ്ഞ മസ്തിഷ്ക സംവിധാനത്തിൻ്റെ പ്രത്യേകതയെ ശക്തിപ്പെടുത്തുന്നു.
പതിറ്റാണ്ടുകളുടെ ക്ലിനിക്കൽ ഉപയോഗത്തിനിടയിൽ പൂർണ്ണമായി മനസ്സിലാക്കാൻ കഴിയാത്ത വിധത്തിൽ മെറ്റ്ഫോർമിൻ ഇതിനകം തന്നെ തലച്ചോറിൽ പ്രവർത്തിച്ചിരുന്നുവെന്ന് രചയിതാക്കൾ എടുത്തുകാണിച്ചു. ന്യൂറൽ സിഗ്നലിംഗ് മെച്ചപ്പെടുത്തുന്ന തന്ത്രങ്ങളിൽ ശ്രദ്ധ കേന്ദ്രീകരിച്ചുകൊണ്ട്, പ്രമേഹ ചികിത്സയിലെ പരിഷ്കാരങ്ങൾക്ക് പുതിയ ധാരണ സംഭാവന ചെയ്തേക്കാം.
ഗവേഷണം Science Advances ജേണലിൽ പ്രസിദ്ധീകരിച്ചു, കൂടാതെ മെറ്റബോളിസത്തിൽ പ്രയോഗിക്കപ്പെടുന്ന ഫാർമക്കോളജി, ന്യൂറോ എൻഡോക്രൈനോളജി മേഖലയിലെ പുരോഗതിയെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു. മസ്തിഷ്ക പ്രവർത്തനത്തിൻ്റെ നേരിട്ടുള്ള വിശകലനങ്ങളുമായി ജനിതകമാറ്റം വരുത്തിയ മൃഗങ്ങളുടെ മാതൃകകൾ സംയോജിപ്പിക്കുന്ന കർശനമായ പ്രോട്ടോക്കോളുകൾ വഴിയാണ് ഫലങ്ങൾ ലഭിച്ചത്.
