连续克隆小鼠第58代达到极限，突变不断累积

山梨大学的研究人员周二在《自然通讯》杂志上发表了一项研究，证明了哺乳动物连续克隆的局限性。这项实验持续了 20 多年，通过体细胞核移植，从单一雌性捐赠者身上培育出了 1,200 多只克隆小鼠。该克隆系达到了第 58 代，尽管没有明显的异常现象，但出生后几天就死亡了。

若山照彦教授领导的这项研究于 2005 年在理研研究所开始，并在山梨大学继续进行。科学家从克隆雌性身上收集了卵丘细胞，并将其细胞核移植到去核的供体卵子中。代孕母亲孕育胚胎，并且每三到四个月用从新一代获得的细胞重复该过程。所有产生的个体都保持了原始捐赠者的女性性别和刺豚鼠颜色。

• 克隆成功率从第一代的7.4%上升到第26代的15.5%。
• 从第27代开始，效率开始逐步下降。
• 在第 58 代中，平均成功率仅为 0.6%，并且没有后代能够存活超过几天。

有害突变的世代累积

完整的基因组测序显示，这些克隆积累突变的速度是自然繁殖小鼠中观察到的速度的三倍。这些变化包括功能丧失突变和错义突变，这些突变完全传递给后代，而没有减数分裂中存在的基因重组机制。 Researchers attribute the increase primarily to the nuclear transfer process and subsequent embryonic development.

在前25代中，克隆动物表现出与传统小鼠相当的正常外观和预期寿命。从第27代开始，有害突变开始在活产率下降中表现得更加明显。即便如此，出生到第 57 代的人仍然能够在没有严重临床症状的情况下生存。

克隆和有性生殖之间的区别

In natural reproduction, the formation of gametes allows genetic recombination that helps eliminate or dilute harmful mutations.在克隆过程中，体细胞核携带所有现有的突变，并且在过程或胚胎发育过程中会出现新的变化。 This lack of recombination explains the progressive accumulation observed in the Japanese study.

The experiment involved exclusively female mice and totaled 1,206 individuals over 58 generations.研究人员强调，成功率的最初提高可能受到使用曲古抑菌素 A 酸等试剂的影响，但即使进行了技术优化，遗传限制仍然存在。

对克隆技术应用的影响

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体细胞核移植克隆具有大规模生产具有高遗传价值的动物和保护受威胁物种的潜力。然而，研究表明，由于遗传损伤不可避免地积累，无限重复这一过程在哺乳动物中是不可行的。仍需要技术改进以减少手术过程中新突变的引入。

自 1996 年多莉羊诞生以来，哺乳动物克隆技术在技术上不断发展，但诸如现在记录的遗传问题仍然是核心问题。山梨大学的工作提供了有关该技术的生物学极限的具体数据，其规模以前从未测试过。

长期实验细节

二十年来，在和歌山及其合作者的不断参与下，科学家们保持了一致的实验条件。在每个周期，从成年克隆雌性中提取新的卵丘细胞并用于产生下一代。该过程使得实时监测突变的累积影响成为可能。

第58代，幼犬出生时没有明显畸形，但几天后就死亡了。研究作者认为致命突变很可能损害新生儿时期的基本功能。基因组分析证实了所有动物的克隆起源都来自最初的捐赠者。

与传统生殖技术的比较

体外受精和自然交配维持修复和重组机制，防止有害突变的系统积累。在连续克隆的情况下，不存在这种自然过滤器，这解释了从实验中间观察到的差异。研究人员强调，有性生殖对于哺乳动物种群的遗传可持续性仍然至关重要。

本周二发表的这项研究是迄今为止对哺乳动物连续克隆进行的最长的跟踪研究。它提供了直接证据，表明这一过程不能无限期地延长而不产生严重的遗传后果。