Das serielle Klonen von Mäusen erreicht in der 58. Generation mit akkumulierten Mutationen sein Limit

Forscher am Universidade von Yamanashi veröffentlichten am Dienstag in der Zeitschrift Nature Communications eine Studie, die die Grenzen des sukzessiven Klonens bei Säugetieren aufzeigt. Das über 20 Jahre durchgeführte Experiment brachte durch somatischen Zellkerntransfer mehr als 1.200 Klonmäuse von einer einzigen weiblichen Spenderin hervor. Die klonale Linie erreichte die 58. Generation, als die geborenen Individuen wenige Tage nach der Geburt starben, obwohl sie keine sichtbaren Anomalien aufwiesen.

Professor Teruhiko Wakayama leitete die Forschung, die 2005 am Riken-Institut begann und am Universidade von Yamanashi fortgesetzt wurde. Wissenschaftler sammelten Kumuluszellen von geklonten Weibchen und transplantierten ihre Kerne in entkernte Spendereizellen. Die Leihmütter brachten die Embryonen zur Welt und der Vorgang wurde alle drei bis vier Monate mit Zellen der neuen Generation wiederholt. Todos Die erzeugten Individuen behielten das weibliche Geschlecht und die Agouti-Färbung des ursprünglichen Spenders bei.

• Die Erfolgsquote beim Klonen stieg von 7,4 % in den ersten Generationen auf 15,5 % in der 26. Generation.
• Ab der 27. Generation begann die Effizienz zunehmend zu sinken.
• In der 58. Generation lag die durchschnittliche Erfolgsquote bei lediglich 0,6 % und kein Nachkomme überlebte länger als ein paar Tage.

Anhäufung schädlicher Mutationen über Generationen hinweg

Die vollständige Genomsequenzierung ergab, dass die Klone Mutationen mit einer dreimal höheren Rate anhäuften als bei Mäusen, die durch natürliche Fortpflanzung geboren wurden. Zu den Essas-Veränderungen gehörten Mutationen mit Funktionsverlust und Missense-Mutationen, die ohne den bei der Meiose vorhandenen genetischen Rekombinationsmechanismus vollständig an nachfolgende Generationen weitergegeben wurden. Forscher führen den Anstieg vor allem auf den Kerntransferprozess und die anschließende Embryonalentwicklung zurück.

In den ersten 25 Generationen zeigten die geklonten Tiere ein normales Aussehen und eine Lebenserwartung, die denen herkömmlicher Mäuse entsprach. Ab der 27. Generation zeigten sich schädliche Mutationen deutlicher in der Verringerung der lebensfähigen Geburtenrate. Mesmo Somit konnten Personen, die bis zur 57. Generation geboren wurden, noch ohne ernsthafte klinische Symptome leben.

Unterschiede zwischen Klonen und sexueller Fortpflanzung

Bei der natürlichen Fortpflanzung ermöglicht die Bildung von Gameten eine genetische Rekombination, die dabei hilft, schädliche Mutationen zu beseitigen oder abzuschwächen. Já Beim Klonen trägt der somatische Zellkern alle vorhandenen Mutationen und neue Veränderungen treten während des Eingriffs oder während der Entwicklung des Embryos auf. Das Fehlen einer Rekombination erklärt die in der japanischen Studie beobachtete fortschreitende Akkumulation.

Das Experiment umfasste ausschließlich weibliche Mäuse und umfasste insgesamt 1.206 Individuen über 58 Generationen. Die Forscher betonen, dass der anfängliche Anstieg der Erfolgsrate möglicherweise durch den Einsatz von Reagenzien wie Trichostatin-A-Säure beeinflusst wurde, aber selbst mit technischen Optimierungen wurde die genetische Grenze auferlegt.

Auswirkungen auf Anwendungen der Klontechnologie

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Das Klonen durch somatischen Zellkerntransfer bietet das Potenzial für die Massenproduktion von Tieren mit hohem genetischem Wert und für die Erhaltung bedrohter Arten. Die Studie weist jedoch darauf hin, dass die unbegrenzte Wiederholung des Prozesses bei Säugetieren aufgrund der unvermeidlichen Anhäufung genetischer Schäden nicht realisierbar ist. Es sind weiterhin Melhorias-Techniken erforderlich, um die Einführung neuer Mutationen während des Eingriffs zu reduzieren.

Seit der Geburt des Dolly-Schafs im Jahr 1996 hat sich das Klonen von Säugetieren technisch weiterentwickelt, genetische Probleme wie die jetzt dokumentierten bleiben jedoch von zentraler Bedeutung. Die Arbeit von Universidade und Yamanashi liefert konkrete Daten zu den biologischen Grenzen der Technik in einem noch nie zuvor getesteten Maßstab.

Details zum Langzeitexperiment

Die Wissenschaftler hielten über die zwei Jahrzehnte hinweg konsistente Versuchsbedingungen unter ständiger Beteiligung von Wakayama und seinen Mitarbeitern aufrecht. In jedem Zyklus wurden neue Kumuluszellen aus erwachsenen geklonten Weibchen extrahiert und zur Erzeugung der nächsten Generation verwendet. Der Prozess ermöglichte es, die kumulativen Auswirkungen von Mutationen in Echtzeit zu überwachen.

In der 58. Generation kamen die Welpen ohne erkennbare Missbildungen zur Welt, verstarben jedoch innerhalb weniger Tage. Die Studienautoren halten es für sehr wahrscheinlich, dass die tödlichen Mutationen wesentliche Funktionen während der Neugeborenenperiode beeinträchtigten. Die Análises-Genomik bestätigte den klonalen Ursprung aller Tiere vom ursprünglichen Spender.

Vergleich mit herkömmlichen Reproduktionstechniken

In-vitro-Fertilisation und natürliche Paarung erhalten Reparatur- und Rekombinationsmechanismen aufrecht, die die systematische Anhäufung schädlicher Mutationen verhindern. Beim seriellen Klonen fehlt dieser natürliche Filter, was die beobachtete Divergenz ab der Mitte des Experiments erklärt. Die Forscher bekräftigen, dass die sexuelle Fortpflanzung für die genetische Nachhaltigkeit von Säugetierpopulationen weiterhin von entscheidender Bedeutung ist.

Die an diesem Dienstag veröffentlichte Studie stellt die längste Nachuntersuchung dar, die jemals zum sukzessiven Klonen bei Säugetieren durchgeführt wurde. Ele liefert den direkten Beweis dafür, dass der Prozess nicht ohne schwerwiegende genetische Folgen auf unbestimmte Zeit ausgedehnt werden kann.