发现揭示了二甲双胍在大脑中控制血糖的作用

Scientists have identified that metformin, a medication used for 60 years to treat type 2 diabetes, also acts in the brain to reduce blood sugar levels.由贝勒医学院专家领导的国际合作研究表明，该药物可抑制负责葡萄糖代谢的大脑区域中的特定蛋白质。这一发现扩大了对该药物作用机制的理解，此前该机制主要归因于肝脏和肠道。

研究人员分析了下丘脑腹内侧区中存在的 Rap1 蛋白，该区域以调节人体能量平衡而闻名。 In experiments with mice subjected to a high-fat diet to simulate type 2 diabetes, metformin at clinically relevant doses depended on the inhibition of this protein to exert its effect.当大脑区域中的 Rap1 缺失或无法失活时，该药物就失去了在低浓度下降低血糖的能力。

• 测试证实，即使下丘脑腹内侧没有 Rap1，其他糖尿病药物（例如胰岛素和 GLP-1 激动剂）也能保持其有效性。
• 直接向动物大脑注射微量二甲双胍会导致血糖水平显着下降，即使剂量比口服剂量小数千倍。
• 下丘脑腹内侧部称为 SF1 的特定神经元的激活仅在存在 Rap1 蛋白且给药后发生。

大脑机制涉及 Rap1 蛋白

该研究详细介绍了二甲双胍如何使下丘脑腹内侧的 Rap1 失活，从而调节全身葡萄糖的产生和使用。这种神经通路解释了为什么药物在人体内的浓度较低时起作用，而肝脏和肠道需要较高的浓度才能做出反应。研究人员观察到，该蛋白质是药物促进血糖控制的重要分子开关。

转基因动物实验强化了这种相互作用的重要性。下丘脑中缺乏 Rap1 的小鼠在低剂量二甲双胍的作用下并没有表现出高血糖的降低，尽管其他治疗仍然正常进行。这种特异性表明，大脑作用代表了数十年临床使用中观察到的治疗效果的核心组成部分。

研究小组还测量了脑组织样本中的神经元活动，发现只有当 Rap1 存在且可以被抑制时，二甲双胍才会增强 SF1 神经元的功能。这种神经元激活直接有助于葡萄糖调节，将中枢神经系统与外周代谢过程整合起来。

SF1神经元参与药物反应

位于下丘脑腹内侧核的 SF1 神经元对引入大脑的二甲双胍表现出直接敏感性。研究记录了接触药物后这些神经元的活动增加，这表明它们积极参与介导抗糖尿病作用。这一观察结果为更精确地理解神经系统如何影响葡萄糖代谢开辟了新的视角。

强制激活大脑中的 Rap1 的补充研究提高了血糖水平并阻止了二甲双胍的益处，证实了该蛋白质的必要抑制作用。不同实验模型的结果是一致的，增强了《科学进展》杂志上发表的研究结果的稳健性。

二甲双胍仍然是 2 型糖尿病最常用的治疗方法之一，因为它安全、价格实惠，而且随着时间的推移，其疗效已得到证实。这条大脑通路的识别增加了关于其药理学特征的额外知识，其中还包括之前研究中观察到的其他益处，例如可能对衰老的影响。

新疗法的前景a基于大脑的通路

科学家计划调查下丘脑腹内侧 Rap1 的相同信号传导是否与二甲双胍在中枢神经系统中的其他已记录的作用有关。这一发现可以指导开发更有针对性地作用于该神经通路的化合物，从而有可能以更低的剂量或更少的外周器官暴露来优化血糖控制。

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实验强调，大脑对非常低浓度的药物有反应，这与肝脏和肠道的较高需求形成鲜明对比。这种差异表明，制剂有机会优先考虑中枢作用，保持治疗功效，同时减少与高剂量相关的可能副作用。

该研究使用先进的遗传技术和中枢药物输送来分离 Rap1 和 SF1 神经元的作用。这些发现重新定义了对二甲双胍的一些理解，二甲双胍仍然是全球数百万患者治疗 2 型糖尿病的核心药物。

研究证实下丘脑在血糖调节中的重要性

下丘脑腹内侧区是人体新陈代谢的关键调节器，整合激素和神经信号以维持能量平衡。二甲双胍通过调节该区域的 Rap1 活性来利用这一功能，从而有助于持续降低血糖水平。研究人员强调，这一途径补充了肝脏和肠道中已知的机制。

通过最少的脑注射获得的结果证实，当靶向大脑时，少量的药物足以引发显着的代谢反应。低剂量下的这种效率与长期临床使用特别相关，其中对治疗的依从性和耐受性是重要因素。

负责这项工作的国际团队结合了行为、分子和生理学方法来绘制二甲双胍、Rap1 和 SF1 神经元之间的相互作用。收集的数据为未来研究 2 型糖尿病神经葡萄糖控制提供了坚实的基础。

VMH 中的 Rap1 通路对于低剂量的效果至关重要

下丘脑腹内侧的 Rap1 蛋白被证明对于二甲双胍在相关治疗浓度下发挥其抗糖尿病作用至关重要。当该途径被实验中断时，药物会失去部分血糖控制能力，而其他治疗药物仍保持活性。这种选择性增强了已识别的大脑机制的独特性。

作者强调，二甲双胍已经以一种在数十年的临床使用中尚未完全了解的方式作用于大脑。新的认识可能有助于改进糖尿病的治疗，重点是增强相关神经信号传导的策略。

该研究发表在《科学进展》杂志上，代表了应用于代谢的药理学和神经内分泌学领域的进展。结果是通过严格的方案获得的，该方案将转基因动物模型与大脑活动的直接分析相结合。