發現揭示了二甲雙胍在大腦中控制血糖的作用

科學家發現二甲雙胍（一種 60 年來用於治療第 2 型糖尿病的藥物）也能在大腦中發揮作用，降低血糖水平。由 Baylor College 和 Medicine 的專家領導的國際合作研究表明，該藥物可抑制負責葡萄糖代謝的大腦區域中的特定蛋白質。 Essa 的發現擴大了對該藥物作用機制的了解，此前該作用機制主要歸因於肝臟和腸道。

研究人員分析了下丘腦腹內側區中存在的 Rap1 蛋白，該區域以調節人體能量平衡而聞名。在用高脂飲食模擬第 2 型糖尿病的小鼠進行的實驗中，臨床相關劑量的二甲雙胍依賴抑制這種蛋白質來發揮其作用。 Quando Rap1在腦區缺失或無法失活，該藥物在低濃度下失去了降低血糖的能力。

• 檢驗證實，即使下視丘腹內側沒有 Rap1，其他糖尿病藥物（如胰島素和 GLP-1 激動劑）也能維持其有效性。
• Injeções diretas de quantidades mínimas de metformina no cérebro dos animais provocaram queda significativa nos níveis de açúcar, mesmo com doses milhares de vezes menores que as administradas por via oral.
• 下丘腦腹內側部稱為 SF1 的特定神經元的活化僅在存在 Rap1 蛋白且給藥後發生。

大腦機制涉及 Rap1 蛋白

研究詳細介紹了二甲雙胍如何使下視丘腹內側的 Rap1 失活，從而調節全身葡萄糖的產生和使用。 Essa 神經路徑解釋了為什麼該藥物在人體內以低濃度發揮作用，而肝臟和腸道需要較高濃度才能做出反應。研究人員觀察到，該蛋白質是藥物促進血糖控制的重要分子開關。

基因改造動物實驗強化了這種交互作用的重要性。儘管其他治療繼續正常進行，但下視丘中沒有 Rap1 的 Camundongos 並未顯示低劑量二甲雙胍可降低高血糖。 Essa 特異性表明大腦作用代表了數十年臨床使用中觀察到的治療效果的核心組成部分。

研究團隊也測量了腦組織樣本中的神經元活動，發現只有當 Rap1 存在且可以被抑制時，二甲雙胍才會增強 SF1 神經元的功能。 Essa 神經元活化直接有助於葡萄糖調節，將中樞神經系統與週邊代謝過程整合。

SF1神經元參與藥物反應

位於下視丘腹內側核的 SF1 神經元對引入大腦的二甲雙胍表現出直接敏感性。研究記錄了接觸藥物後這些神經元的活動增加，這表明它們積極參與介導抗糖尿病作用。 Essa 觀察為更精確地理解神經系統如何影響葡萄糖代謝開闢了新的視角。

強制激活大腦中的 Rap1 的補充研究提高了血糖水平並阻止了二甲雙胍的益處，證實了該蛋白質的必要抑製作用。不同實驗模型的結果是一致的，增強了發表在《Science Advances》雜誌上的研究結果的穩健性。

二甲雙胍仍然是第 2 型糖尿病最常用的治療方法之一，因為它安全、價格實惠，而且隨著時間的推移，其療效已得到證實。這條大腦通路的識別增加了關於其藥理學特徵的額外知識，其中還包括先前研究中觀察到的其他益處，例如可能對老化的影響。

新療法的前景a基於大腦的通路

科學家計劃調查下丘腦腹內側 Rap1 的相同訊號傳導是否與二甲雙胍在中樞神經系統中的其他已記錄的作用有關。這項發現可以指導開發更有針對性地作用於該神經通路的化合物，從而有可能以更低的劑量或更少的外周器官暴露來優化血糖控制。

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實驗強調，大腦對非常低濃度的藥物有反應，這與肝臟和腸道的較高需求形成鮮明對比。 Essa 差異表明優先考慮中樞作用的製劑的機會，保持治療功效，同時減少與高劑量相關的可能的副作用。

該研究使用先進的遺傳技術和中樞藥物傳遞來分離 Rap1 和 SF1 神經元的作用。這些發現重新定義了對二甲雙胍的一些理解，二甲雙胍仍然是全球數百萬患者治療第 2 型糖尿病的核心藥物。

研究證實下視丘在血糖調節的重要性

下視丘腹內側區是人體新陳代謝的關鍵調節器，整合荷爾蒙和神經訊號以維持能量平衡。二甲雙胍透過調節該區域的 Rap1 活性來利用此功能，有助於持續降低血糖水平。研究人員強調，這條途徑補充了肝臟和腸道中已知的機制。

透過最少的腦注射所獲得的結果證實，當靶向大腦時，少量的藥物足以引發顯著的代謝反應。 Essa 低劑量的效率與長期臨床使用特別相關，其中治療的依從性和耐受性是重要因素。

負責這項工作的國際團隊結合了行為、分子和生理學方法來繪製二甲雙胍、Rap1 和 SF1 神經元之間的相互作用。收集的數據為未來研究 2 型糖尿病神經葡萄糖控制提供了堅實的基礎。

VMH 中的 Rap1 路徑對於低劑量的效果至關重要

下視丘腹內側的 Rap1 蛋白已被證明對於二甲雙胍在相關治療濃度下發揮其抗糖尿病作用至關重要。 Quando 此途徑在實驗上被中斷，該藥物失去了部分血糖控制能力，而其他治療藥物仍保持活性。 Essa 選擇性增強了已識別的大腦機制的獨特性。

作者強調，二甲雙胍已經以一種在數十年的臨床使用中尚未完全了解的方式作用於大腦。新的認識可能有助於改善糖尿病的治療，重點是增強相關神經訊號傳導的策略。

這項研究發表在《Science Advances》雜誌上，代表了應用於代謝的藥理學和神經內分泌學領域的進展。結果是透過嚴格的方案獲得的，該方案將基因改造動物模型與大腦活動的直接分析相結合。