Millioner af ældre mennesker står over for små blødninger i hjernen, kendt som hjernemikroblødninger, som er stærkt forbundet med demens, kognitiv tilbagegang og slagtilfælde. Imidlertid forblev de nøjagtige molekylære mekanismer bag disse tilstande uklare, hovedsageligt på grund af manglen på egnede dyremodeller, der kunne isolere denne patologi fra andre komplikationer. Forskning for nylig offentliggjort i tidsskriftet Brain bidrager væsentligt til at udfylde dette kritiske hul.
Forskere ved Ajou University School of Medicine brugte den avancerede genredigeringsteknik CRISPR/Cas9 til selektivt at deaktivere Col4a1-genet. Dette gen er ansvarlig for at kode et vigtigt strukturelt protein i væggene i cerebrale blodkar. Ændringen blev induceret i voksne mus gennem en enkelt intravenøs injektion af en genetisk modificeret virus, AAV-BR1, som leverede genredigeringsmaskineriet direkte til hjernens mikrovaskulære endotelceller.
På bare tre måneder udviklede musene snesevis af mikroblødninger spredt ud over cortex og hippocampus, vigtige hjerneområder. Placeringen og størrelsen af disse blødninger replikerede bemærkelsesværdigt, hvad der ses ved MR-scanninger af ældre patienter. Byrden af disse mikroblødninger steg gradvist over seks måneder og kunne justeres præcist ved at ændre den indledende virale dosis.
Studiemodel med CRISPR/Cas9 afslører detaljer
I modsætning til eksisterende modeller, som ofte blander mikroblødninger med amyloide plaques eller iskæmiske læsioner, genererer denne nye forskningsplatform en ren cerebral mikroblødningsfænotype. Dette giver forskere mulighed for at studere dens virkninger isoleret, hvilket giver en klarere forståelse af tilstanden.
Elektronmikroskopi-analyse bekræftede, at de berørte blodkar havde dramatisk tyndere basalmembraner. Da disse mikroblødninger akkumulerede over tid, udviste musene progressiv hukommelsessvækkelse og motoriske underskud, hvilket nøje afspejler kliniske observationer hos menneskelige patienter.
Forskerholdet identificerede også et tydeligt neuroinflammatorisk mønster, der driver denne tilbagegang. De bemærkede, at reaktive astrocytter spredte sig bredt og diffust ud over stederne for individuelle læsioner, mens mikroglial aktivering forblev strengt lokaliseret til de beskadigede områder.
Denne udbredte astrocytiske reaktion antyder en ny mekanisme, hvor flere små, spredte læsioner virker kollektivt for at desorganisere bredere neurale netværk og forringe den overordnede hjernefunktion.
Neuroinflammatorisk mekanisme og bekræftelse i menneskelige data
For at bygge bro mellem disse eksperimentelle fund med menneskelig patologi analyserede forskere MRI-billeder og genomiske data fra 836 deltagere i BICWALZS-biobanken, som opbevarer væv fra patienter med kroniske cerebrovaskulære sygdomme.
De fandt ud af, at genetiske varianter i TIMP2-genet, som regulerer et enzym, der er ansvarlig for nedbrydningen af kollagen IV, var signifikant forbundet med modtagelighed for mikroblødninger. Disse varianter øgede den individuelle risiko med 1,50 til 1,96 gange. Disse humane genomiske data stemmer perfekt overens med musemodellen, hvilket indikerer, at dysregulering af kollagen IV-homeostase er en artskonserveret mekanisme, der ligger til grund for sporadiske cerebrale mikroblødninger.
“Dette er den første model, der genererer en ren hjernemikroblødningsfænotype gennem en målrettet molekylær indgriben i den voksne hjerne,” sagde Byung Gon Kim, MD, professor i neurovidenskab og neurologi ved Ajou University og co-korresponderende forfatter til undersøgelsen. Han tilføjede, at “evnen til præcist at modulere mikroblødningsbyrden giver en hidtil uset platform til at teste fremtidige terapier, der sigter mod at standse progressionen af mikroblødninger og bevare kognitiv funktion i aldrende befolkninger.”
