Sebuah studi baru yang dipimpin oleh para ilmuwan di Fakultas Kedokteran Universitas California San Diego mengungkapkan terapi gen eksperimental yang menjanjikan. Pendekatan ini berupaya melindungi otak dari kerusakan dan penurunan kognitif yang terkait dengan proteinopati TDP-43, suatu bentuk degenerasi saraf yang merupakan faktor utama dalam demensia frontotemporal (FTD), penyakit Alzheimer (AD) dan amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Penelitian tersebut dirinci dalam jurnal ilmiah Alzheimer’s & Dementia.
Meskipun TDP-43 belum begitu dikenal masyarakat umum, protein ini semakin diakui oleh para ahli saraf sebagai faktor penting dalam penyakit otak yang berkaitan dengan usia. Akumulasi abnormalnya dikaitkan dengan ALS, juga disebut penyakit Lou Gehrig, dan FTD, yang mendapat perhatian publik setelah aktor Bruce Willis didiagnosis pada tahun 2023. Lebih dari separuh kasus Alzheimer juga disebabkan oleh protein TDP-43, dan keberadaannya dikaitkan dengan penurunan kognitif yang lebih cepat, atrofi otak yang nyata, dan penurunan daya ingat yang semakin parah. Hal ini menunjukkan pentingnya pengobatan yang menargetkan kondisi ini.
Terapi inovatif ini menggunakan virus yang dimodifikasi dan tidak berbahaya untuk mengirimkan gen bermanfaat, SynCav1, langsung ke sel otak. Tidak seperti kebanyakan terapi gen yang memerlukan suntikan langsung ke jaringan otak atau sumsum tulang belakang, pendekatan ini menggunakan virus yang dapat diberikan secara sistemik. Ini merangsang produksi caveolin-1, protein pelindung saraf yang mengatur jalur sinyal penting di otak, dengan fokus pada penguatan ketahanan saraf terhadap stres penyakit dan menjaga fungsi otak.
“Meskipun banyak terapi untuk penyakit neurodegeneratif berfokus pada menghilangkan protein beracun, neuron juga kehilangan kemampuan untuk mengatasi stres ini,” jelas Brian Head, profesor anestesiologi di UC San Diego School of Medicine. Menurut Head, hasil penelitian menunjukkan bahwa memperkuat ketahanan neuron dapat menjadi strategi terapi yang efektif, bahkan dengan adanya protein berbahaya.
Saat menguji pendekatan ini pada hewan pengerat, para peneliti mengamati temuan penting:
- Terapi tersebut mampu mengatasi penghalang darah-otak, meningkatkan ekspresi caveolin-1 pada neuron di seluruh otak dan sumsum tulang belakang.
- Pada tikus yang diobati dengan SynCav1, pembelajaran, ingatan, dan hilangnya rasa takut dipertahankan, sebuah proses yang mengarah pada penurunan rasa takut terhadap stimulus yang mengancam setelah paparan berulang kali.
- Pengobatan SynCav1 menghasilkan penurunan kadar TDP-43 patologis di korteks dan hipokampus, area otak yang terkait dengan peningkatan fungsi kognitif, gerakan sukarela, dan perilaku sosial.
- Terapi ini juga membawa manfaat intraseluler, seperti perlindungan mitokondria (struktur penghasil energi) dan konservasi mikrodomain lipid dalam membran, yang penting untuk komunikasi antar sel saraf.
Selain mengeksplorasi cara pengobatan baru, temuan ini berkontribusi pada pemahaman yang lebih baik tentang degenerasi saraf pada tingkat seluler dan molekuler. Pengetahuan mendalam ini memungkinkan para ilmuwan untuk mengidentifikasi dan mengembangkan kandidat terapi di masa depan.
“Studi ini memberi kita petunjuk mekanistik baru yang penting tentang apa yang sebenarnya terjadi di otak selama degenerasi saraf,” kata Shanshan Wang, salah satu penulis studi dan asisten profesor anestesiologi di UC San Diego School of Medicine. Dia menyoroti bahwa TDP-43 tidak hanya terakumulasi di kompartemen subselular yang tidak sesuai, tetapi juga mengganggu proses seluler yang penting untuk komunikasi saraf, dan SynCav1 tampaknya membantu melestarikan mesin molekuler ini.
Meskipun penyelidikan lebih lanjut masih diperlukan untuk menyempurnakan pendekatan ini sebelum diterapkan pada pasien, hasil saat ini menunjukkan potensi besar SynCav1 sebagai kandidat pengobatan neurosentris, dan dapat diterapkan pada berbagai penyakit neurodegeneratif.
“Sangat menarik untuk mengamati perlindungan pada berbagai tingkat perilaku, sinapsis, akson, sinyal membran, dan struktur mitokondria,” tambah Brian Head. Dia menyimpulkan bahwa perlindungan saraf yang komprehensif inilah yang dicari dalam gangguan kompleks seperti demensia terkait TDP-43, dan tim termotivasi untuk terus mengeksplorasi potensinya.
