Science Advances 誌に掲載された新しい研究では、単に食欲を減らすのではなく、体のエネルギー消費を増やすことに焦点を当てた、肥満と闘うための革新的なアプローチが明らかになりました。カロリー摂取量を減らすことを目的としたオゼンピックやウィゴビーなどのよく知られた治療法とは異なり、この研究は食事を変えることなくエネルギー燃焼を高める方法を提案することで新たな道を切り開きます。
TOFA（5-テトラデシルオキシ-2-フラン酸）として特定された問題の化合物は、カリフォルニア大学バークレー校の科学者らによる調査の対象となり、肥満を発症したマウスでそれを試験した。
TOFA化合物を用いて行われた実験の詳細
研究では、雄マウスに7週間高脂肪食を与え、肥満を発症させた。その後、4 週間にわたり、これらの動物に TOFA を 1 日 2 回経口投与しました。
得られた結果は、マウスの体重が平均 18% 減少したことを示し、特に摂取した餌の量、身体活動の強度、動物の体内温度には変化がありませんでした。
カリフォルニア大学バークレー校の代謝生物学者で、この研究の主著者であるアンダース・ナール氏は、「食事摂取量は変わらず、身体活動も変わらず、体温も上昇しなかったが、総エネルギー消費量は最大18％増加した」と述べた。
体重減少の大部分は脂肪の減少によるもので、筋肉量やその他の除脂肪組織はほとんど維持されていました。筋肉量の維持は、筋肉量の減少を引き起こすことが多い制限食やオゼンピックなどの薬物療法と比べて大きな違いとなるため、これは重要な側面です。
TOFA化合物の作用機序を理解する
TOFA は二重のメカニズムを通じて機能します。これは、体内の脂肪生成の基本である ACC1 および ACC2 酵素を阻害することで作用し、同時に PPARα および PPARδ 受容体を活性化し、それによって脂肪の吸収と燃焼に関与する遺伝子を刺激してエネルギーを生成します。
臨床試験におけるACC阻害剤に関するこれまでの研究は、深刻な心血管リスクを引き起こす血中トリグリセリド濃度の上昇により失敗に終わりました。これらの化合物とは異なり、TOFA は研究対象の動物においてこの影響を引き起こすことは示されていません。
「TOFAは、協調的な代謝反応を引き起こすようだ。脂質合成を阻害するだけでなく、体が過剰な脂質やブドウ糖をより効率的に処理するのに役立つエネルギー消費経路も活性化する」と、この研究の筆頭著者ジャスティン・Y・リー氏はカリフォルニア大学バークレー校の声明で説明した。
研究者らが 2 つの異なる化合物 (1 つは脂肪の生成を防ぎ、もう 1 つはエネルギー消費を増加させる) を組み合わせて TOFA の効果を再現しようとしたところ、このアプローチは TOFA を単独で投与した場合ほど効果的ではないことが観察されました。
「単一分子内に両方の活性があることには意味があるようだが、その理由はまだ完全に理解できていない」とナール氏は語った。
TOFAとオゼンピックおよびムンハロを組み合わせた結果
研究の補完的な段階で、科学者らは、オゼンピックやウィゴビーに含まれるセマグルチドや、モウンジャロやゼップバウンドに含まれるチルゼパチドなどの薬剤と組み合わせてTOFAをテストした。
これらの物質の組み合わせは、単独で投与した治療と比較してより好ましい結果を示し、体重、血糖コントロール、インスリンレベルの改善、およびトリグリセリドの減少を示しました。
この相乗効果は作用の相補性に基づいています。GLP-1薬はカロリー摂取量を減らすことによって作用しますが、TOFAはエネルギー消費を増加させるように働き、エネルギー方程式の両側に共同で対処します。
「作用機序が互いに重複するのではなく、相互に補完できるため、この特徴により併用療法は特に興味深いものになっています」とナール氏はコメントした。
TOFAを投与されたマウスは、治療終了後も長期間体重を維持できることが観察されました。対照的に、セマグルチドのみで治療を受けた人は、高カロリーの食事に戻ると急速な体重の回復を経験しました。
TOFA 化合物のさらなる健康上の利点
体重減少に加えて、TOFA は動物の血糖コントロールとインスリン感受性を改善し、トリグリセリドレベルと肝臓の脂肪量を減少させることが示されています。
別の実験では、この化合物は、脂肪の蓄積、炎症過程、線維症の形成などの脂肪肝疾患の指標を軽減することもできました。
TOFA は 1970 年代に発見され、数十年間実験室での研究に使用されてきましたが、人体での試験は行われたことがありません。最小有効量は依然として不明であり、この化合物は医療用途に必要な安全性試験をまだ受けていません。
実験に使用されたマウスはすべて雄であったため、雌に対する TOFA の影響はまだわかっていません。
研究者らの次のステップには、ヒトでの臨床試験に進む前に、ラットやより大型の動物で毒物学と有効性の研究を実施することが含まれる。 Anders Näär 氏は、他の 2 人の研究著者とともに、潜在的な治療法としての TOFA の開発に専念する会社 ReRx Therapeutics の共同創設者および株主です。