Cientistas da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford, na Califórnia (Estados Unidos), comprovaram que o bloqueio da enzima 15-PGDH regenera a cartilagem das articulações no tratamento experimental da osteoartrite. O processo restaurou o tecido articular em camundongos idosos ou lesionados e em amostras humanas retiradas de cirurgias de prótese de joelho, sem o uso de células-tronco, mas o método permanece na fase pré-clínica e ainda não passou por testes diretos em pacientes vivos.
O trabalho científico, intitulado “Inhibition of 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase promotes cartilage regeneration”, foi publicado na revista Science em 27 de novembro de 2025 e voltou ao debate médico internacional nesta quarta-feira (14). A pesquisa teve a liderança das coautoras seniores Helen M. Blau, doutora, professora de microbiologia e imunologia e diretora do Laboratório Baxter de Biologia de Células-Tronco em Stanford, e Nidhi Bhutani, doutora e professora associada de cirurgia ortopédica na mesma universidade, ao lado dos coautores principais Mamta Singla, pesquisadora de pós-doutorado em Stanford, e Yu Xin Wang, ex-pós-doutorando na instituição e atual professor assistente no Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute.
Ação do inibidor da 15-PGDH nos joelhos de camundongos
Nos experimentos de laboratório conduzidos na Califórnia, os pesquisadores aplicaram um fármaco de pequena molécula desenhado para inibir a proteína 15-PGDH (15-hidroxiprostaglandina desidrogenase). A substância foi administrada de duas formas nos camundongos idosos: na região do abdômen, para gerar um efeito sistêmico pelo organismo, e por injeção direta na articulação do joelho. Em ambas as abordagens, o bloqueio ampliou a espessura do tecido e restaurou a cartilagem articular hialina funcional, estrutura lisa responsável por permitir o movimento dos ossos com baixo atrito.
A equipe também testou o composto em animais mais jovens submetidos a lesões articulares semelhantes ao rompimento do ligamento cruzado anterior (LCA), trauma comum em atletas e praticantes de exercícios físicos. O medicamento preveniu o avanço da osteoartrite nesses modelos animais. Na medicina ortopédica, a proteção após traumas severos no joelho busca reverter um quadro de desgaste progressivo acompanhado por números expressivos no sistema de saúde:
- 2 vezes (quase o dobro): aumento aproximado da concentração da enzima 15-PGDH na cartilagem do joelho de camundongos idosos na comparação com animais jovens;
- Cerca de 50%: parcela de seres humanos com lesão semelhante ao rompimento do ligamento cruzado anterior que desenvolvem osteoartrite na articulação afetada em até 15 anos;
- Mais de 500 milhões: estimativa mundial de pessoas que convivem com a osteoartrite;
- 1 em cada 5 adultos (20%): proporção da população adulta atingida pela doença nos Estados Unidos;
- US$ 65 bilhões anuais: custo direto estimado em saúde com o tratamento da osteoartrite no território norte-americano.
Reprogramação celular em tecido humano de cirurgia de prótese
Para verificar se a resposta biológica observada nos roedores se repetia na espécie humana, os cientistas trataram em laboratório amostras de tecido cartilaginoso coletadas de pacientes com osteoartrite que passaram por cirurgia de substituição total (prótese) de joelho. Após uma semana de exposição ao inibidor da 15-PGDH, os genes ligados à degradação tecidual e à formação de fibrocartilagem um tecido de reparo menos resistente recuaram, enquanto as amostras iniciaram a produção de nova cartilagem articular hialina.
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Diferentemente do que a ciência já havia documentado na recuperação de músculos, ossos, nervos e células sanguíneas mediada pela via da 15-PGDH, a regeneração da cartilagem ocorreu sem o recrutamento de células-tronco. No experimento de Stanford, as próprias células cartilaginosas maduras já existentes no tecido, chamadas condrócitos, reprogramaram sua expressão genética para recuperar um perfil funcional mais jovem. “Esta é uma nova forma de regenerar tecido adulto, e tem uma promessa clínica significativa para o tratamento da artrite causada pelo envelhecimento ou por lesão. Estávamos procurando células-tronco, mas elas claramente não estão envolvidas. É muito empolgante”, afirmou Helen Blau, em tradução livre.
As análises das amostras tratadas em laboratório demonstraram alterações celulares exatas nas medições feitas pelos pesquisadores:
- Queda de 8% para 3%: redução na proporção de células que expressam a enzima 15-PGDH e genes ligados à degradação da cartilagem;
- Queda de 16% para 8%: diminuição no percentual de células produtoras de fibrocartilagem;
- Aumento de 22% para 42%: crescimento na presença de células associadas à formação saudável da cartilagem articular.
Histórico da gerozima 15-PGDH desde 2023 e patentes de Stanford
O termo “gerozima” (do inglês gerozyme) foi criado pela própria equipe da Universidade de Stanford em 2023 para classificar enzimas cuja quantidade aumenta com o avanço da idade e provoca o declínio da função dos tecidos. A 15-PGDH atua degradando a prostaglandina E2 (PGE2), uma molécula necessária para a manutenção e regeneração celular. Em estudos anteriores focados no envelhecimento muscular, o grupo liderado por Helen Blau já havia demonstrado que bloquear a 15-PGDH em camundongos idosos ampliava a massa e a força dos músculos, enquanto forçar a produção dessa mesma proteína em animais jovens fazia com que a musculatura encolhesse e perdesse resistência.
Helen Blau, Nidhi Bhutani e outros coautores do artigo figuram como inventores em pedidos de patente detidos pela Universidade de Stanford sobre o uso de inibidores da 15-PGDH para o rejuvenescimento de cartilagem e de outros tecidos. Esses direitos foram licenciados para a empresa de biotecnologia Epirium Bio, companhia da qual Blau é cofundadora e acionista.
Limitações pré-clínicas da pesquisa e opções para pacientes com osteoartrite
Apesar dos resultados obtidos em modelos animais e em fragmentos de tecido mantidos in vitro, a pesquisa não representa um tratamento disponível para pacientes com dor, inflamação ou rigidez articular. Atualmente, não existem medicamentos aprovados por agências reguladoras capazes de desacelerar ou reverter diretamente o desgaste da cartilagem na osteoartrite. O atendimento médico padrão disponível em consultórios ortopédicos e serviços de reumatologia restringe-se ao controle da dor por meio de analgésicos e anti-inflamatórios, sessões de fisioterapia, injeções paliativas na articulação e, nos quadros avançados de perda de mobilidade, a cirurgia para implante de prótese total de joelho ou quadril.
Nenhum ensaio clínico avaliou até o momento a eficácia da inibição da 15-PGDH diretamente em seres humanos vivos com osteoartrite. Ainda não há data definida para o início desses testes em pacientes ortopédicos, e questões essenciais como a dosagem segura, a via de aplicação mais adequada (se por comprimido oral ou injeção intra-articular), o tempo de tratamento e a durabilidade da cartilagem regenerada sob o peso do corpo humano permanecem sem resposta.
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O próximo passo planejado pelos cientistas de Stanford baseia-se no avanço prévio de uma versão oral do inibidor da 15-PGDH, que já concluiu ensaios clínicos de Fase 1 voltados ao tratamento da sarcopenia (fraqueza muscular associada ao envelhecimento). “Os ensaios clínicos de fase 1 de um inibidor da 15-PGDH para a fraqueza muscular demonstraram que ele é seguro e eficaz em voluntários saudáveis. Esperamos que logo comece um ensaio similar para testar seu efeito na regeneração da cartilagem. Estamos entusiasmados com este avanço. Imaginem regenerar a cartilagem existente e evitar a substituição articular”, declarou Helen Blau.