何百万人もの高齢者が脳微小出血として知られる脳内の小さな出血に直面しており、これは認知症、認知機能低下、脳卒中と強く関連しています。しかし、この病態を他の合併症から分離できる適切な動物モデルが存在しないことが主な原因で、これらの症状の背後にある正確な分子機構は不明のままでした。 Brain 誌に最近掲載された研究は、この重大なギャップを埋めるのに大きく貢献しています。
アジュー大学医学部の研究者は、高度な遺伝子編集技術 CRISPR/Cas9 を使用して、Col4a1 遺伝子を選択的に不活性化しました。この遺伝子は、脳血管壁の重要な構造タンパク質のコード化に関与しています。この変化は、遺伝子編集機構を脳の微小血管内皮細胞に直接送達する遺伝子組み換えウイルス、AAV-BR1の1回の静脈内注射によって成体マウスに誘導された。
わずか3か月の間に、マウスは脳の重要な領域である皮質と海馬全体に広がる数十の微小出血を発症しました。これらの出血の位置と大きさは、高齢患者の MRI スキャンで見られるものを著しく再現していました。これらの微小出血の負担は 6 か月にわたって徐々に増加し、最初に適用するウイルス量を変更することで正確に調整できました。
CRISPR/Cas9 を使用した研究モデルで詳細が明らかに
微小出血とアミロイド斑または虚血性病変が混合されることが多い既存のモデルとは異なり、この新しい研究プラットフォームは純粋に脳微小出血の表現型を生成します。これにより、科学者はその影響を個別に研究することができ、症状をより明確に理解できるようになります。
電子顕微鏡分析により、影響を受けた血管の基底膜が劇的に薄いことが確認されました。これらの微小出血が時間の経過とともに蓄積すると、マウスは進行性の記憶障害と運動障害を示し、これはヒト患者の臨床観察をよく反映していました。
研究チームはまた、この低下を引き起こす明確な神経炎症パターンも特定しました。彼らは、反応性アストロサイトは個々の病変部位を越えて広く拡散する一方、ミクログリアの活性化は損傷領域に厳密に局在化したままであることに注目した。
この広範な星状細胞の反応は、複数の小さく散在する病変が集合的に作用して、より広範な神経ネットワークを混乱させ、全体的な脳機能を損なうという新しいメカニズムを示唆しています。
神経炎症のメカニズムとヒトデータでの確認
これらの実験結果と人間の病理を結びつけるために、研究者らは慢性脳血管疾患患者の組織を保管するBICWALZSバイオバンクの参加者836人のMRI画像とゲノムデータを分析した。
彼らは、コラーゲン IV の分解に関与する酵素を調節する TIMP2 遺伝子の遺伝的変異が、微小出血に対する感受性と有意に関連していることを発見しました。これらの変異種により、個人のリスクは 1.50 ～ 1.96 倍増加しました。これらのヒトゲノムデータはマウスモデルと完全に一致しており、コラーゲンIV恒常性の調節不全が散発性脳微小出血の根底にある種保存機構であることを示している。
「これは、成人の脳への標的分子介入を通じて純粋な脳の微小出血表現型を生成する最初のモデルです」と、亜州大学の神経科学および神経学の教授であり、この研究の共同執筆者であるビョン・ゴン・キム医学博士は述べた。同氏はさらに、「微小出血負荷を正確に調節する能力は、微小出血の進行を阻止し、高齢化する人口の認知機能を維持することを目的とした将来の治療法をテストするための前例のないプラットフォームを提供する」と付け加えた。
