カリフォルニア大学サンディエゴ医学部の科学者らが主導した新たな研究で、有望な実験的遺伝子治療が明らかになった。このアプローチは、前頭側頭型認知症（FTD）、アルツハイマー病（AD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の主要な要因である神経変性の一種であるTDP-43タンパク症に関連する損傷や認知機能低下から脳を守ることを目指しています。この研究は科学誌「Alzheimer’s & Dementia」に詳しく掲載されています。
TDP-43 は一般の人々にはあまり知られていませんが、このタンパク質は加齢に伴う脳疾患の重要な因子として神経科学者によってますます認識されています。その異常な蓄積は、ルー・ゲーリッグ病とも呼ばれるALSや、2023年に俳優ブルース・ウィリスが診断されて世間の注目を集めたFTDと関連している。アルツハイマー病の半数以上にもTDP-43タンパク質があり、その存在は認知機能低下の加速、顕著な脳萎縮、記憶喪失の著しい悪化と関連しており、この疾患を対象とした治療の緊急性が浮き彫りになっている。
この革新的な治療法では、改変された無害なウイルスを使用して、有益な遺伝子 SynCav1 を脳細胞に直接送達します。脳や脊髄組織への直接注射を必要とするほとんどの遺伝子治療とは異なり、このアプローチでは全身投与が可能なウイルスを使用します。脳内の重要なシグナル伝達経路を組織化する神経保護タンパク質であるカベオリン-1の生成を刺激し、病気のストレスに対する神経細胞の回復力を強化し、脳機能を維持することに重点を置いています。
「神経変性疾患の多くの治療法は有毒タンパク質の除去に焦点を当てていますが、ニューロンはこのストレスに対処する能力も失います」とカリフォルニア大学サンディエゴ医学部の麻酔科教授ブライアン・ヘッドは説明する。ヘッド氏によると、この研究結果は、有害なタンパク質が存在する場合でも、ニューロンの回復力を強化することが効果的な治療戦略となり得ることを示唆しているという。
げっ歯類でこのアプローチをテストしたとき、研究者らは重要な発見を観察しました。
- この治療法は血液脳関門を克服することができ、脳と脊髄全体のニューロンにおけるカベオリン-1の発現を上昇させました。
- SynCav1 で治療したラットでは、学習、記憶、恐怖の消去が維持され、繰り返し曝露した後の脅威となる刺激に対する恐怖の減少につながるプロセスが見られました。
- SynCav1 治療により、認知機能、随意運動、社会的行動の亢進に関連する脳の領域である皮質および海馬における病理学的 TDP-43 のレベルが低下しました。
- この治療法は、ミトコンドリア (エネルギー生成構造) の保護や、神経細胞間の情報伝達に不可欠な膜内の脂質マイクロドメインの保存など、細胞内にも利点をもたらしました。
新しい治療法の探索に加えて、この発見は細胞および分子レベルでの神経変性のより良い理解に貢献します。この深い知識により、科学者は将来の治療候補を特定し、開発することができます。
「この研究は、神経変性中に脳内で実際に何が起こっているかについて、重要な新しいメカニズムの手がかりを提供します」と、この研究の共同著者であり、カリフォルニア大学サンディエゴ医学部の麻酔学の助教授であるシャンシャン・ワン氏は述べた。同氏は、TDP-43が不適切な細胞内コンパートメントに蓄積するだけでなく、神経伝達に不可欠な細胞プロセスを妨害し、SynCav1がこの分子機構の保存に役立っているようだと強調した。
患者に適用する前にアプローチを改良するにはさらなる研究がまだ必要ですが、今回の結果は、SynCav1が神経中心性の治療候補として多大な可能性を示し、さまざまな神経変性疾患に適用できることを示しています。
「行動、シナプス、軸索、膜シグナル伝達、ミトコンドリア構造の複数のレベルでの保護を観察するのは特に興味深いことです」とブライアン・ヘッド氏は付け加えた。同氏は、この包括的な神経保護こそが、TDP-43関連認知症などの複雑な疾患で求められているものであると結論付けており、チームはその可能性を探求し続ける意欲を持っている。
