肿瘤蛋白减少中国动物模型中的阿尔茨海默病脑斑块

中国华中科技大学的研究人员发现了一种分子机制，可以解释为什么癌症和阿尔茨海默氏症很少在同一患者中共存。 2026 年 1 月发表在《细胞》杂志上的一项研究表明，肿瘤细胞产生一种名为半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C 的蛋白质，该蛋白质在血液中循环，穿过血脑屏障，并显着减少与痴呆症相关的蛋白质沉积。对经过改造以产生阿尔茨海默病特征的小鼠进行的测试表明，接受该蛋白质的动物的大脑斑块明显减少，认知能力得到改善。

胱抑素 C 激活大脑针对淀粉样蛋白斑块的防御

胱抑素 C 由癌细胞释放并通过血流到达大脑。一旦进入脑组织，该分子就会与β-淀粉样蛋白寡聚体结合，这是一种小蛋白质簇，形成阿尔茨海默病特征性的毒性斑块。这种结合会激活小胶质细胞上的 TREM2 受体，该细胞充当大脑的免疫系统。

当半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C 通路激活时，小胶质细胞开始降解已经形成的斑块。该过程不仅可以防止新沉积物的形成，还可以去除现有沉积物。研究人员通过实验阻断胱抑素C证实了这条通路的重要性：保护作用消失，斑块开始再次积聚。

多种肿瘤类型的一致结果

• 人类肺、前列腺和结肠肿瘤被移植到具有阿尔茨海默病遗传倾向的小鼠体内。
• 所有测试的癌症类型都会导致脑组织中淀粉样斑块的显着减少。
• 胱抑素 C 被确定为唯一持续升高的与保护相关的分泌蛋白。
• 行为测试显示空间记忆、联想学习和物体识别都有所改善。
• 通过脑组织的成像技术和生化分析证实了斑块的减少。

与对照组相比，患有癌症的小鼠大脑中淀粉样斑块的负担要低得多。差异主要表现在存款数量和分布上。研究人员对这些动物进行了长时间的跟踪，测量了血液和脑组织中的蛋白质水平，证实患有肿瘤的小鼠随着时间的推移保持了更好的认知功能。

分离的蛋白质无需肿瘤即可重现保护作用

在确定胱抑素 C 是关键因素后，研究小组将纯化的蛋白质直接给予患有阿尔茨海默氏症的小鼠。结果与在移植肿瘤的动物中获得的结果一致。斑块减少，认知测试得到改善，无需诱发癌症，从而消除了与恶性疾病相关的风险。

这种方法为未来疗法的发展开辟了前景。研究人员计划测试该分子的变化和不同剂量。他们还想了解胱抑素 C 是否会影响与阿尔茨海默病有关的其他蛋白质，例如在神经元内形成缠结的 tau 蛋白。该蛋白质自然穿过血脑屏障的能力使其对于药物开发特别有趣。

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流行病学观察在实验室获得分子基础

自 2000 年代起，人们就知道癌症与阿尔茨海默氏症之间的负相关性，当时对数百万患者进行的荟萃分析显示，被诊断患有癌症的患者患阿尔茨海默氏症的风险降低了约 11%。这项新研究提供了解释这种长期观察到的流行病学现象的具体机制。这一发现具有重要意义，因为它将人们的注意力引向了小胶质细胞和 TREM2 受体的作用，而 TREM2 受体的突变已被认为是阿尔茨海默病的危险因素。

专家认为这一发现意义重大，因为它表明以受控方式激活 TREM2 可能成为一种治疗策略。阿尔茨海默氏症大脑中的小胶质细胞通常处于功能障碍状态，失去清除蛋白质废物的能力。胱抑素 C 似乎可以通过特异性激活受体来恢复部分功能。

下一步包括人体研究和高级模型

作者强调，这些数据仅限于动物模型，转化为人类需要仔细的临床研究。需要考虑物种之间新陈代谢、免疫反应和疾病进展的差异。研究人员计划调查有癌症病史的人类中胱抑素 C 水平升高是否与成像可检测的脑斑块负荷降低相关。

该团队的下一步包括在更先进的阿尔茨海默病模型中测试胱抑素 C，其中还包括 tau 病理学。他们还打算评估增加蛋白质可能产生的长期副作用，以及是否可以预防性使用或在疾病的早期阶段使用。阿尔茨海默病影响着全世界数百万人，目前还没有任何治疗方法可以彻底阻止斑块的积累和神经元死亡，这为科学界极大兴趣自然减少蛋白质沉积的因素提供了任何线索。