科学者は、インフルエンザウイルスが細胞内でどのように破壊し複製するかを解明するための地図を作成

2026年7月21日火曜日、欧州分子生物学研究所（EMBLハンブルク）とライプニッツ分子薬理研究所（FMP）の専門家は、A型インフルエンザウイルスが感染後にヒト細胞の構造をどのように変化させるかを説明する詳細な研究を発表した。革新的な方法論により、サンプルの断片化が必要だった以前の方法とは対照的に、チームは無傷の細胞内のタンパク質間の相互作用を観察することができました。

世界的には、季節性インフルエンザにより年間約 300 万人から 500 万人が重症化し、最大 65 万人が死亡しています。歴史的に、A 型インフルエンザウイルスは、1918 年の壊滅的なスペイン風邪のような大規模なパンデミックの背後にもあり、その作用機序を理解することの重要性が強調されています。

ウイルスが細胞に侵入すると、ウイルスタンパク質の合成に必要な指示を伝える RNA が注入されます。これらのタンパク質は分散し、宿主細胞の分子システムを再構成して、新しいウイルス粒子の工場に変換します。

非断片化細胞におけるインフルエンザウイルスの挙動を理解する

科学界がインフルエンザに対してより強力なワクチンや抗ウイルス薬を開発できるようにするには、これらの相互作用についてより深い知識を得ることが重要です。これを達成するには、どのウイルスタンパク質がヒトタンパク質と相互作用するか、これらの相互作用の場所、およびウイルスがそれらを複製するためにどのように操作するかを特定することが不可欠です。

この新しい研究は、無傷のまま残っている感染細胞内で、インフルエンザウイルスのタンパク質とヒトのタンパク質との直接接触を大規模にマッピングした初めての画期的な研究である。達成された構造精度のレベルにより、研究者はタンパク質がどのように相互作用しドッキングするかをシミュレートすることができました。

「私たちの研究は、自然環境におけるインフルエンザウイルスとその宿主との相互作用を調査するための新しいアプローチを提供し、貴重な構造情報を提供します」とEMBLハンブルクおよび構造システム生物学センター(CSSB)のグループリーダー、ヤン・コシンスキーは述べた。同氏は、「今回の発見は感染の一段階を垣間見るものであり、感染サイクル全体にわたるウイルスと宿主の相互作用を調べる道を開くものである」と付け加えた。

新しい方法論がウイルス観察の課題を解決

活動性感染中のタンパク質間の相互作用を監視することは、非常に複雑な作業です。これまでの研究では、タンパク質の接触を測定する前に細胞を破裂させる必要がある生化学的手法がよく使用されていました。

このような手順により、生細胞内の実際のシナリオに歪みが生じる可能性があります。内部コンパートメントが破壊されると、以前に分離されたタンパク質が実験室環境で人為的に相互作用する可能性があります。さらに、より脆弱で一時的または局所的な接続が失われる可能性があり、感染中の真の相互作用を判断することが困難になります。

「私たちのパートナーであるFMPベルリンのBoris BogdanowとFan Liuが、タンパク質の接触を同定するための確立された方法である架橋質量分析法（XL-MS）の改良版を作成したことに気づきましたが、今回は特にウイルス感染細胞用に調整されました」とKosinski氏は説明した。

この特殊な方法論は、グループにとって重要な前進を表しました。これにより、非常に短期間または感染細胞の特定の領域で発生する相互作用を記録することが可能になりました。

「XL-MS を使用すると、無傷の感染細胞におけるタンパク質間の相互作用を直接記録できるだけでなく、これらの相互作用の仕組みに関する構造データも提供できます」と、現在ベルリン大学シャリテウイルス研究所のジュニア研究グループリーダーであるボグダノウ氏は詳しく述べています。同氏は、「これによりウイルスとヒト細胞の間の境界面が理解できるようになり、構造モデリングを通じて将来の医薬品開発の介入ポイントを特定するのに役立つ可能性がある」と付け加えた。

AlphaFold の改良: 橋渡し実験と構造モデリング

研究チームは、XL-MS で得られたデータを計算による構造モデリング技術と統合しました。この組み合わせにより、結合中のこれらのタンパク質の位置を推定することに加えて、相互作用するウイルスとヒトのタンパク質を同定することが可能になりました。

これらの構造モデルを作成する際、科学者らは、ノーベル賞を受賞した有名なタンパク質構造予測アルゴリズムである AlphaFold の適応バージョンを使用しました。

「修正された AlphaFold 方法論の大きな利点は、実験的な架橋データを構造モデリングに直接組み込むことができることでした」と Kosinski 氏は明らかにしました。 「この挿入は、ウイルスと宿主のタンパク質のどの部分が感染細胞内で近接しているかをモデルに導きます。これは、正確に予測することがしばしば困難なウイルスと宿主の複合体にとって特に有用であることが証明されています。」

インフルエンザウイルスは細胞を制御するために 2 つの主な戦略を使用します

Nature Microbiology誌に掲載されたこの研究結果は、A型インフルエンザウイルスが細胞を制御するために採用する2つの注目すべき戦略を指摘している。

最初の戦略には、ウイルスの表面に存在するタンパク質であるヘマグルチニンが含まれます。インフルエンザウイルスはこれを利用して宿主細胞を接続し、侵入します。研究者らは、このタンパク質が複雑な細胞内輸送および処理ネットワークを通過する様子を監視しました。

このネットワークは、タンパク質を最終目的地に送る前に、タンパク質を折りたたんだり、修飾したり、準備したりする特殊なコンパートメントで構成されています。分析の結果、いくつかのヒトタンパク質が感染時の赤血球凝集素の正しいフォールディングと修飾に寄与しており、これらの宿主タンパク質の一部はこれまで十分に解明されていなかった機能を持っていることが明らかになった。

インフルエンザウイルスは細胞核内の構造を溶解して複製します

2 番目の大きな発見は、細胞核内に見られる小さな液滴状の区画であるパラスペックルに焦点を当てました。研究チームは、A型インフルエンザウイルスの感染によりこれらの構造が溶解することを観察した。

パラスペックルの破壊により、そこに蓄えられていたRNAに結合するタンパク質が放出された。その後、ウイルスはこれらのタンパク質を利用して自身の複製を推進することができます。

「パラスペックルは、私たちにとって最も驚くべき啓示でした」と、EMBLハンブルクの元コシンスキー・グループ博士研究員で現在チューリッヒ工科大学に在籍し、この出版物の筆頭著者であるユリア・コトバ氏はコメントした。同氏は、「核内のこれらの小さな細胞小器官が、試験したすべての細胞株とインフルエンザ株で一貫して崩壊するのを見ることは、これが単なる感染の副作用ではなく、むしろウイルス戦略の可能性を示唆している」と強調した。

「ウイルスにとって第二の利益もあるかもしれない。パラスペックルが細胞ストレスへの反応や抗ウイルス遺伝子の調節に役立つという証拠がある。したがって、パラスペックルが組織化されなくなると、細胞の防御部分が弱まる可能性もある」とコシンスキー氏は付け加えた。

機関間の協力が革新的な研究を推進

このプロジェクトは、3 つの重要な機関が共同した専門知識と技術の成果です。架橋質量分析は、ベルリンにあるCharitéの研究者によって実施されました。糖プロテオミクス解析はEMBLプロテオミクスセンターで完了しました。

AlphaFold を使用したモデリングは、チームによって EMBL コンピューティング クラスター上で実行され、顕微鏡画像は CSSB の高度な光および蛍光顕微鏡 (ALFM) 施設で生成されました。

方法論はパンデミックの可能性を秘めたウイルスの研究への扉を開く

この研究の結論は、無傷の感染細胞における分子接触を調査することで、ウイルスがヒトの細胞機構をどこでどのように制御するのかをどのように解明できるかを浮き彫りにしている。専門家らは、この「コンテキスト内のマッピング」により、他のウイルスの機能も解明できる可能性があると指摘しています。

「宿主特異的因子や機構はウイルスによって異なることが多いが、細胞内架橋、構造モデリング、細胞生物学の標的モニタリングを統合して、感染の異なる段階で生来のウイルスと宿主の相互作用をマッピングする一般的なアプローチは、引き続き広く適用可能であると我々は確信している」とコシンスキー氏は述べた。

この研究は実験室に適応したインフルエンザ株に焦点を当てていたが、関係者らは、同じ方法論的戦略が将来、パンデミックのリスクがより高いウイルスの研究にも適用できる可能性があると考えている。

ボグダナウ教授は、「この研究は実験室に適応した株を対象としたものであるが、H5N1などパンデミックに関連する可能性のあるウイルスへのこの方法論の適用と、ヒト細胞内でのウイルスの増殖を支える相互作用ネットワークの同定を裏付けるものである。」と裏付けた。