Science Advances 저널에 발표된 새로운 연구에서는 단순히 식욕을 줄이는 것이 아니라 신체의 에너지 소비를 늘리는 데 초점을 맞춰 비만 퇴치에 대한 혁신적인 접근 방식을 밝혔습니다. 칼로리 섭취를 줄이는 것을 목표로 하는 오젬픽, 위고비 등 잘 알려진 치료법과 달리, 이번 연구는 식단을 바꾸지 않고도 에너지 소모를 높이는 방법을 제시해 새로운 길을 열어준다.
TOFA(5-테트라데실옥시-2-푸로산)로 식별된 문제의 화합물은 비만이 발생한 쥐를 대상으로 테스트한 버클리 캘리포니아 대학교 과학자들의 조사 대상이었습니다.
TOFA 화합물을 사용하여 수행된 실험의 세부 사항
연구 기간 동안 수컷 생쥐는 7주 동안 고지방식을 먹였으며 그 결과 비만이 발생했습니다. 그 후, 4주 동안 이 동물들은 하루에 두 번씩 TOFA를 경구 투여받았습니다.
얻은 결과는 특히 소비된 음식의 양, 신체 활동의 강도 또는 동물의 내부 온도에 어떠한 변화도 없이 생쥐의 체중이 평균 18% 감소한 것으로 나타났습니다.
“음식 섭취량, 신체 활동, 체온은 증가하지 않았습니다. 그럼에도 불구하고 총 에너지 소비는 최대 18%까지 증가했습니다.”라고 캘리포니아 대학교 버클리 캠퍼스의 대사 생물학자이자 이번 연구의 수석 저자인 Anders Näär는 말했습니다.
체중 감소의 대부분은 지방 감소에 기인하며 근육량과 기타 마른 조직은 대부분 보존됩니다. 근육량을 유지하는 것은 종종 근육 손실을 유발하는 오젬픽과 같은 제한적인 식단 및 약물과 비교할 때 상당한 차이를 나타내기 때문에 이는 중요한 측면입니다.
TOFA 화합물의 작용 메커니즘을 이해합니다.
TOFA는 이중 메커니즘을 통해 작동합니다. 신체의 지방 생성에 기본이 되는 ACC1 및 ACC2 효소를 억제하는 동시에 PPARα 및 PPARδ 수용체를 활성화하여 지방의 흡수 및 연소에 관여하는 유전자를 자극하여 에너지를 생성하는 방식으로 작동합니다.
임상 시험에서 ACC 억제제에 대한 이전 연구는 심각한 심혈관 위험을 초래하는 혈중 트리글리세리드 수치 증가로 인해 실패했습니다. 이러한 화합물과 달리 TOFA는 연구된 동물에서 이러한 효과를 유발하는 것으로 나타나지 않았습니다.
“TOFA는 조화로운 대사 반응을 촉발하는 것으로 보입니다. 이는 지질 합성을 차단할 뿐만 아니라 신체가 과도한 지질과 포도당을 보다 효율적으로 처리하는 데 도움이 될 수 있는 에너지 소비 경로를 활성화합니다.”라고 버클리 캘리포니아 대학의 성명에서 이번 연구의 제1저자인 저스틴 Y. 리(Justin Y. Lee)가 설명했습니다.
연구자들이 지방 생성을 방지하는 화합물과 에너지 소비를 증가시키는 화합물의 조합을 사용하여 TOFA의 효과를 재현하려고 시도했을 때 이 접근 방식은 TOFA를 단독으로 투여한 것만큼 효율적이지 않은 것으로 입증되었습니다.
Näär는 “단일 분자에서 두 가지 활동을 모두 갖는 것이 관련성이 있는 것 같지만 우리는 아직 그 이유를 완전히 이해하지 못하고 있습니다.”라고 말했습니다.
TOFA와 Ozempic 및 Mounjaro의 결합 결과
연구의 보완 단계에서 과학자들은 Ozempic과 Wegovy에 존재하는 semagluide, Mounjaro와 Zepbound에 존재하는 tirzepatide와 같은 약물과 함께 TOFA를 테스트했습니다.
이들 물질의 조합은 단독으로 투여한 치료제에 비해 더 좋은 결과를 보여 체중, 혈당 조절, 인슐린 수치 개선, 중성지방 감소 등이 입증됐다.
이러한 시너지 효과는 작용의 상보성에 기반을 두고 있습니다. GLP-1 약물은 칼로리 섭취를 줄여 작용하는 반면, TOFA는 에너지 방정식의 양쪽 측면을 공동으로 해결하여 에너지 소비를 늘리는 역할을 합니다.
Näär는 “작용 메커니즘이 서로 복제되지 않고 서로 보완할 수 있기 때문에 이러한 특성은 결합 치료를 특히 흥미롭게 만듭니다.”라고 말했습니다.
TOFA를 투여받은 생쥐는 치료 종료 후 더 오랜 기간 동안 체중을 유지할 수 있는 것으로 관찰되었습니다. 대조적으로, 세마글루타이드 단독으로 치료받은 사람들은 고칼로리 식단으로 복귀했을 때 빠른 체중 회복을 경험했습니다.
TOFA 화합물의 추가적인 건강상의 이점
체중 감소 외에도 TOFA는 동물의 혈당 조절 및 인슐린 민감성을 향상시킬 뿐만 아니라 간의 트리글리세리드 수치와 지방량을 감소시키는 것으로 나타났습니다.
별도의 실험에서 이 화합물은 또한 지방 축적, 염증 과정 및 섬유증 형성을 포함한 지방간 질환의 지표를 약화시킬 수 있었습니다.
TOFA는 1970년대에 발견되어 수십 년 동안 실험실 연구에서 사용되었지만 인간에게 테스트된 적은 없습니다. 최소 유효 복용량은 알려져 있지 않으며 화합물은 아직 의료용으로 필요한 안전성 테스트를 거치지 않았습니다.
실험에 사용된 쥐는 모두 수컷이었고, 이는 TOFA가 암컷에 미치는 영향이 아직 알려지지 않았다는 것을 의미합니다.
연구자들의 다음 단계에는 인간을 대상으로 한 임상 시험을 진행하기 전에 쥐와 대형 동물을 대상으로 독성학 및 효능 연구를 수행하는 것이 포함됩니다. Anders Näär는 다른 두 명의 연구 저자와 함께 TOFA를 잠재적 치료법으로 개발하는 데 전념하는 회사인 ReRx Therapeutics의 공동 창립자이자 주주입니다.
