Pesquisadores da Unicamp e da Universidade de São Paulo descobriram que a proteína HIF-1α comanda uma reprogramação celular antecipada para fornecer energia imediata aos macrófagos contra bactérias. A constatação revela que essas células de defesa adaptam sua produção energética nas primeiras horas de contato com patógenos, em uma velocidade muito superior à documentada até agora pela comunidade científica.
O processo opera por meio de um sistema bifásico que altera a rota metabólica logo no início da invasão microbiana e, mais tarde, desacelera o trabalho das mitocôndrias. Conduzido em conjunto por equipes da Universidade Estadual de Campinas e da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, o trabalho aponta caminhos para tratamentos contra inflamações descontroladas, a exemplo da sepse.
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Ativação da HIF-1α altera metabolismo nas primeiras horas de infecção
O estudo demonstrou que a proteína HIF-1α, sigla em inglês para fator induzível por hipóxia 1-alfa, atua como um regulador temporal dentro dos macrófagos. Logo nas primeiras horas após a entrada da bactéria no organismo, a molécula entra em ação antes mesmo de alcançar a sua concentração proteica mais alta no interior da célula. Esse processo inicial faz com que a célula consuma glicose rapidamente para gerar surtos de energia e produzir citocinas, substâncias que coordenam e atraem outros componentes do sistema imunológico para deter o avanço do patógeno invasor.
Essa arrancada energética depende de uma rota celular específica identificada pelos cientistas brasileiros. A ativação precoce da HIF-1α decorre da integração direta entre a proteína Rubicon, o complexo de enzimas NADPH-oxidase, chamado de NOX2, e espécies reativas de oxigênio. Em condições normais, a proteína Rubicon auxilia no processamento de microrganismos capturados pelo macrófago. Na presença do invasor, ela aciona o complexo enzimático, que por sua vez libera as moléculas reativas necessárias para estabilizar a HIF-1α e disparar a resposta imune veloz.
Na etapa posterior, a dinâmica celular muda de rumo. A presença estabilizada da HIF-1α estimula a enzima óxido nítrico sintase induzível a fabricar óxido nítrico em larga escala. Esse composto químico atua diretamente sobre a cadeia respiratória da célula, paralisando a atividade das mitocôndrias, que são as organelas tradicionalmente responsáveis pela respiração celular e pela maior parte do fornecimento convencional de energia. Os testes comprovaram que essa desaceleração mitocondrial tardia acontece de maneira totalmente independente de Rubicon e de NOX2.
Dados da pesquisa sobre a proteína HIF-1α e a defesa imunológica
- Instituições responsáveis: Universidade Estadual de Campinas e Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
- Periódico científico e registro: revista Molecular Cell, volume 86, fascículo 16, código digital DOI 10.1016/j.molcel.2026.07.001
- Intervalos das coletas ômicas: avaliações celulares realizadas exatamente 6 e 24 horas após o estímulo inflamatório
- Entidades financiadoras: Fapesp por meio do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, do Centro Multidisciplinar de Pesquisa em Obesidade e Doenças Associadas e de outros sete projetos regulares
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Impacto no combate à sepse e infecções bacterianas pulmonares
O controle temporal da resposta inflamatória interessa diretamente à medicina intensiva porque intervenções desreguladas costumam lesionar tecidos do próprio paciente. A sepse, frequentemente chamada de infecção generalizada, provocou cerca de 166 milhões de casos e 21,4 milhões de mortes em todo o planeta no ano de 2021, de acordo com dados globais compilados pela revista The Lancet Global Health. O montante de vítimas fatais associadas à complicação respondeu por 31,5% da totalidade de mortes ocorridas em âmbito mundial naquele período anual.
“Os nossos achados sugerem que diversas abordagens terapêuticas podem ser aprimoradas com um direcionamento temporal para fases específicas da atividade da HIF-1 na ativação inflamatória. Ou seja, se inibi-la em um estágio mais tardio, o efeito é diferente da fase inicial. Entre terapias que já usam moduladores de HIF-1 estão, por exemplo, alguns tratamentos de tumores”, disse Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira, professor do Instituto de Biologia da Unicamp, coordenador do Laboratório de Imunometabolismo e autor correspondente da pesquisa divulgada na quarta-feira (7).
Compreender esse interruptor genético pode permitir que médicos fortaleçam a resposta bactericida inicial de pacientes infectados sem permitir que a inflamação tardia destrua órgãos vitais. A estratégia tem potencial para orientar novas abordagens contra pneumonia bacteriana grave e quadros infecciosos sistêmicos que colapsam a circulação sanguínea.
Metodologia combinou culturas de células e camundongos
Para mapear a cadeia bioquímica completa, a equipe liderada pelo pesquisador Gustavo Gastão Davanzo, primeiro autor do artigo científico, cruzou duas frentes laboratoriais complementares. O grupo realizou testes in vitro, utilizando macrófagos isolados em culturas de laboratório para observar as reações celulares sem variáveis externas, e experimentos in vivo, com camundongos, para checar como a circulação sanguínea, o metabolismo integrado e o organismo completo se comportavam diante da infecção.
A investigação comparou linhagens de macrófagos convencionais com linhagens celulares modificadas geneticamente que não possuíam o gene responsável pela expressão da proteína HIF-1α. As células de ambos os grupos foram submetidas a estímulos inflamatórios e analisadas após 6 e 24 horas. Análises transcriptômicas mapearam quais genes entraram em atividade ao longo do tempo, enquanto testes de proteômica identificaram quais proteínas estavam de fato sendo sintetizadas em cada etapa da infecção.
Origem das análises sobre a proteína HIF-1α e próximos passos
A formulação teórica de que a HIF-1α agia muito antes do que a literatura médica relatava começou a ser formulada há cerca de dez anos pelo professor Pedro Vieira. O pesquisador obteve apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo por meio do programa Jovem Pesquisador e estruturou o Laboratório de Imunometabolismo no Instituto de Biologia da Unicamp. A professora Larissa Dias Cunha, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP, também recebeu auxílio da modalidade e integrou a coordenação do trabalho ao elucidar como a proteína Rubicon disparava as espécies reativas de oxigênio.
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“Foi a expertise de dois laboratórios, fazendo pesquisa em conjunto e em parceria, com intercâmbio de alunos, que nos permitiu fechar esse mecanismo bem completo. Agora pretendemos continuar o trabalho para tentar entender como a HIF-1 está regulando e induzindo essa disfunção mitocondrial nessas células”, afirmou Pedro Vieira.
Apesar da elucidação completa do circuito molecular entre a proteína Rubicon, a enzima NOX2 e a HIF-1α em laboratório, ainda não existem testes clínicos em seres humanos aplicando moduladores temporais desse fator para sepse ou infecções bacterianas agudas. Os pesquisadores planejam agora novos experimentos com macrófagos para determinar se essa mesma via opera em casos de inflamação estéril e de que forma o mecanismo induz processos de autofagia celular.
