Cientistas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e da Universidade de São Paulo (USP) comprovaram que a proteína HIF-1α desencadeia uma reprogramação energética imediata nos macrófagos para combater invasões bacterianas. O trabalho demonstra que essas células de defesa do sistema imunológico alteram seu próprio funcionamento nas horas iniciais do contato com microrganismos invasores. Essa reação ocorre em um ritmo muito mais rápido do que a literatura médica documentava até então.
A resposta recém-mapeada funciona em duas etapas distintas dentro da célula atacada. Na fase inicial da infecção, o mecanismo desvia o caminho metabólico para gerar energia rápida; em um segundo momento, reduz o ritmo de funcionamento das mitocôndrias. Desenvolvida em parceria por laboratórios da Unicamp e da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP (FMRP-USP), a investigação fornece bases biológicas para o desenho de futuros medicamentos capazes de conter quadros inflamatórios severos, como a sepse.
Consumo rápido de glicose e bloqueio tardio das mitocôndrias
As análises revelaram que a molécula HIF-1α, sigla em inglês para fator induzível por hipóxia 1-alfa, opera como um cronômetro biológico no interior dos macrófagos. Assim que uma bactéria penetra no organismo, a proteína passa a comandar a reação celular antes mesmo de atingir seu pico máximo de concentração dentro do citoplasma. Sob esse comando imediato, o macrófago eleva de forma brusca o consumo de glicose para obter surtos rápidos de energia e liberar citocinas, que são proteínas sinalizadoras encarregadas de recrutar outras células de defesa para o foco infeccioso.
Para que essa partida energética aconteça tão cedo, a célula aciona uma engrenagem bioquímica precisa descrita pela equipe paulista. O disparo antecipado da HIF-1α exige a atuação conjunta de três componentes: a proteína Rubicon, o complexo enzimático NADPH-oxidase (identificado pela sigla NOX2) e moléculas conhecidas como espécies reativas de oxigênio. No funcionamento cotidiano da célula, a Rubicon participa da degradação de patógenos engolidos pelo macrófago. Diante da ameaça bacteriana, porém, a Rubicon ativa a enzima NOX2, que passa a liberar as espécies reativas de oxigênio necessárias para estabilizar a HIF-1α e sustentar o ataque imunológico imediato.
Passado o primeiro embate, o comando bioquímico dentro do macrófago assume uma direção oposta. Com a molécula HIF-1α já estabilizada, a célula estimula uma enzima chamada óxido nítrico sintase induzível a produzir grandes quantidades de óxido nítrico. Esse gás atua sobre a cadeia respiratória celular e freia o trabalho das mitocôndrias, estruturas internas que respondem pela respiração da célula e pelo suprimento regular de energia em situações normais. Os ensaios de laboratório mostraram que esse desligamento mitocondrial na segunda fase ocorre de forma autônoma, sem depender mais da proteína Rubicon nem do complexo enzimático NOX2.
Ficha técnica do estudo publicado na revista Molecular Cell
- Centros de pesquisa envolvidos: Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP).
- Publicação científica: periódico Molecular Cell, volume 86, fascículo 16, identificado pelo registro digital DOI 10.1016/j.molcel.2026.07.001.
- Janelas de verificação laboratorial: coletas de material celular para exames ômicos feitas exatamente 6 horas e 24 horas depois do estímulo inflamatório.
- Fomento à pesquisa: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), por intermédio do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (Crid), do Centro Multidisciplinar de Pesquisa em Obesidade e Doenças Associadas (Cepid OCRC) e de outros sete auxílios regulares.
Relação da descoberta com quadros de infecção generalizada
Dominar o tempo exato de duração de uma resposta inflamatória é um dos gargalos das unidades de terapia intensiva, já que uma reação imune descontrolada acaba destruindo os próprios órgãos do paciente. Conhecida popularmente como infecção generalizada, a sepse atingiu aproximadamente 166 milhões de pessoas e causou 21,4 milhões de óbitos no mundo inteiro ao longo de 2021, segundo levantamento global publicado na revista científica The Lancet Global Health. Esse volume de mortes representou 31,5% de todos os óbitos registrados no planeta naquele ano.
“Os nossos achados sugerem que diversas abordagens terapêuticas podem ser aprimoradas com um direcionamento temporal para fases específicas da atividade da HIF-1 na ativação inflamatória. Ou seja, se inibi-la em um estágio mais tardio, o efeito é diferente da fase inicial. Entre terapias que já usam moduladores de HIF-1 estão, por exemplo, alguns tratamentos de tumores”, disse Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira, professor do Instituto de Biologia da Unicamp, coordenador do Laboratório de Imunometabolismo e autor correspondente do estudo divulgado em 7 de outubro de 2026.
O conhecimento detalhado desse interruptor molecular abre espaço para estratégias médicas que preservem a capacidade inicial dos macrófagos de eliminar bactérias, mas impeçam que a inflamação prolongada provoque falência de órgãos. A abordagem interessa especialmente ao manejo clínico de pneumonias bacterianas severas e de infecções sistêmicas que comprometem a circulação sanguínea.
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Testes em culturas de laboratório e modelos animais
O rastreamento completo da via celular foi conduzido pelo grupo tendo à frente o pesquisador Gustavo Gastão Davanzo, primeiro autor do artigo, por meio da combinação de duas estratégias experimentais. Os cientistas executaram baterias de testes in vitro, usando macrófagos isolados em placas de cultura para medir reações puras sem interferências externas, e protocolos in vivo com camundongos, necessários para verificar o comportamento do sistema circulatório e do metabolismo completo perante a invasão bacteriana.
Nas bancadas de teste, a equipe confrontou o desempenho de macrófagos normais com o de células geneticamente modificadas das quais havia sido retirado o gene responsável por fabricar a proteína HIF-1α. Os dois grupos celulares receberam estímulos inflamatórios idênticos e passaram por baterias de avaliação 6 horas e 24 horas após o contato. Exames de transcriptômica revelaram quais genes foram ligados ou desligados em cada janela de tempo, ao passo que análises de proteômica confirmaram quais proteínas estavam efetivamente prontas e ativas dentro das células em cada estágio.
Dez anos de investigação em São Paulo e etapas futuras
A hipótese de que a proteína HIF-1α entrava em operação muito antes do período descrito nos manuais científicos começou a ser investigada há cerca de uma década pelo professor Pedro Vieira. Com financiamento do programa Jovem Pesquisador da Fapesp, o docente montou o Laboratório de Imunometabolismo no Instituto de Biologia da Unicamp. Na FMRP-USP, a professora Larissa Dias Cunha também contou com apoio da mesma linha de fomento e dividiu a coordenação do estudo atual, sendo responsável por demonstrar como a proteína Rubicon acionava a produção das espécies reativas de oxigênio.
“Foi a expertise de dois laboratórios, fazendo pesquisa em conjunto e em parceria, com intercâmbio de alunos, que nos permitiu fechar esse mecanismo bem completo. Agora pretendemos continuar o trabalho para tentar entender como a HIF-1 está regulando e induzindo essa disfunção mitocondrial nessas células”, afirmou Pedro Vieira.
Embora o circuito bioquímico envolvendo a proteína Rubicon, a enzima NOX2 e o fator HIF-1α tenha sido comprovado nas bancadas experimentais, ainda não há ensaios clínicos em pacientes humanos utilizando moduladores temporais dessa molécula contra sepse ou infecções bacterianas agudas. O cronograma das equipes da Unicamp e da USP prevê agora novas rodadas de experimentos em macrófagos para verificar se o mesmo mecanismo é ativado durante inflamações estéreis, que ocorrem sem a presença de microrganismos, e como essa rota interfere nos processos de autofagia, o sistema de limpeza e reciclagem interna das células.