Terapia com DNA reduz colesterol ruim em quase 50% sem estatina

Uma terapia inovadora baseada em moléculas de DNA reduziu os índices de colesterol pela metade em testes laboratoriais com camundongos.

Altas concentrações lipídicas desgastam silenciosamente as artérias e elevam a incidência de distúrbios cardiovasculares graves. Cientistas da University of Barcelona e da University of Oregon elaboraram um mecanismo terapêutico capaz de restabelecer parâmetros sanguíneos saudáveis.

O método foca na supressão da PCSK9, proteína reguladora do colesterol de lipoproteína de baixa densidade, conhecido popularmente como colesterol ruim, acelerando o recolhimento celular desses compostos para conter o avanço precoce de placas de gordura nas paredes vasculares que culminam na aterosclerose em pacientes suscetíveis.

Em substituição às estatinas, os pesquisadores aplicaram estruturas moleculares denominadas grampos de polipurina, ou PPRH, fragmentos sintéticos de DNA aptos a modular diretamente a função do gene responsável pela síntese proteica.

A publicação do trabalho na revista Biochemical Pharmacology reuniu a liderança de Carles J. Ciudad e Verònica Noé, da University of Barcelona e do Institute of Nanoscience and Nanotechnology, ao lado de Nathalie Pamir, da University of Oregon em Portland, com verbas de projetos do Spanish Ministry of Science, Innovation and Universities e do National Institutes of Health dos Estados Unidos.

Atuação direta sobre o bloqueio proteico celular

A PCSK9 estabeleceu-se como alvo essencial na medicina vascular durante a última década por atuar de forma determinante no controle metabólico lipídico.

As células recolhem partículas de LDL em circulação por meio de receptores específicos. A PCSK9 reduz essas estruturas receptoras, retém frações elevadas de gordura no sangue e provoca hipercolesterolemia.

A nova técnica impede esse ciclo diretamente na origem ao conter a expressão biológica do gene.

Formados por fitas simples de oligonucleotídeos, os PPRHs conectam-se a pontos predeterminados do material genético para travar a transcrição celular.

O experimento comparou os modelos sintéticos HpE9 e HpE12, registrando queda de RNA mensageiro e ampliação dos receptores LDLR.

“Especificamente, um dos braços de cada cadeia das polipurinas HpE9 e HpE12 liga-se especificamente a sequências de polipirimidina dos éxons 9 e 12 da PCSK9, respectivamente, por meio de ligações Watson-Crick”, informou o professor Carles J. Ciudad.

Essa união estrutural paralisa a transcrição gênica ao restringir o avanço da RNA polimerase ou impedir que fatores específicos alcancem a fita de DNA.

Índices caíram 47% nos ensaios laboratoriais

O grupo avaliou o procedimento in vivo em camundongos transgênicos adaptados para expressar a versão humana do gene PCSK9.

HpE12 apresentou maior eficácia.

“Os resultados mostram que tanto o HpE9 quanto o HpE12 são altamente eficazes em células HepG2. O HpE12 diminui os níveis de RNA de PCSK9 em 74% e os níveis de proteína em 87%. No caso de camundongos transgênicos, uma única injeção de HpE12 reduz os níveis plasmáticos de PCSK9 em 50% e os níveis de colesterol em 47% no terceiro dia”, disse a professora Verònica Noé.

A neutralização da molécula mediante o uso de oligonucleotídeos eleva a disponibilidade de captação hepática e diminui depósitos gordurosos no interior arterial.

Novos exames em humanos serão necessários para validar a proteção e comprovar índices clínicos semelhantes.

Alternativa em potencial para medicamentos tradicionais

A PCSK9 já motiva terapias farmacológicas no mercado.

Estratégias anteriores envolveram silenciamento via siRNAs, oligonucleotídeos antisense e edição por CRISPR, representadas por remédios como o inclisiran e anticorpos monoclonais como evolocumab e alirocumab.

Os pesquisadores sustentam que as polipurinas oferecem vantagens operacionais relevantes, incluindo custos baixos de produção, estabilidade química e baixa probabilidade de resposta imunológica indesejada.

“Os PPRHs, especialmente o HpE12, são oligonucleotídeos terapêuticos com muitas vantagens, incluindo baixo custo de síntese, estabilidade e ausência de imunogenicidade. Além disso, essa abordagem baseada em PPRH contra a PCSK9 não levaria a efeitos colaterais como as miopatias associadas à terapia com estatinas”, afirmaram os cientistas.

A confirmação clínica do método integrará uma nova opção aos esquemas voltados à diminuição do LDL na circulação.