A inserção do gene da proteína Dsup, originária do tardígrado japonês Ramazzottius varieornatus, em células humanas cultivadas em laboratório reduz em cerca de 40% a 50% as quebras no DNA provocadas por radiação X e estresse oxidativo. O mecanismo atua diretamente no núcleo biológico ao criar uma espécie de escudo protetor sobre o material genético.

A descoberta seminal ocorreu na Universidade de Tóquio, liderada pelos pesquisadores Takuma Hashimoto e Takekazu Kunieda. “O surpreendente é que a proteína que confere essa resistência ao tardígrado pode ser transferida para outras células animais”, afirmou Kunieda ao detalhar a capacidade de transferência desse fator biológico entre espécies distintas.

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Como a proteína Dsup atua no núcleo das células humanas?

A proteína Dsup, abreviação para o termo em inglês Damage suppressor, opera associando-se de forma direta ao DNA e aos nucleossomos, que são estruturas formadas pelo filamento genético enrolado em proteínas estruturais. Essa aproximação física contínua estabelece uma barreira molecular que neutraliza o ataque de radicais hidroxila altamente reativos e minimiza os danos mecânicos e as quebras de cadeia dupla provocadas por feixes de radiação ionizante.

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Nos ensaios in vitro realizados com a linhagem de células humanas HEK293, os cientistas introduziram o gene responsável pela síntese da Dsup e expuseram o cultivo a uma dose de 4 Gy de raios X. Enquanto as células normais sofreram severa fragmentação cromossômica e perda generalizada de viabilidade, as células humanas portadoras da proteína modificada preservaram a capacidade reprodutiva e continuaram a se multiplicar mesmo após a aplicação de cargas de radiação que seriam letais a culturas biológicas comuns não alteradas.

Números e parâmetros laboratoriais da pesquisa com a proteína Dsup

• Redução média de quebra de DNA: 40% a 50% após emissão de radiação ionizante
• Dose de raios X aplicada nos testes de proliferação celular: 4 Gy
• Tamanho do genoma sequenciado da espécie de tardígrado: 55 Mb na cepa YOKOZUNA-1
• Estimativa de genes funcionais no micro-organismo: 15 mil a 20 mil genes previstos
• Comprimento do tardígrado adulto: 0,1 milímetro a 1 milímetro

Pesquisa estrutural e a trajetória da descoberta desde 2016

A primeira identificação da proteína Dsup aconteceu em 20 de setembro de 2016, quando os pesquisadores da Universidade de Tóquio publicaram o sequenciamento integral do genoma do tardígrado Ramazzottius varieornatus na revista científica Nature Communications. O sequenciamento desvendou como o invertebrado microscópico sobrevive a condições extremas e levou os biólogos a isolar genes desconhecidos em outras formas de vida animal para verificar se teriam utilidade funcional fora do hospedeiro nativo.

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Mais tarde, em 1 de outubro de 2019, um estudo complementar conduzido por James T. Kadonaga, professor de biologia molecular da Universidade da Califórnia em San Diego, foi publicado na revista eLife. Esse trabalho descreveu a estrutura bioquímica da Dsup, comprovando que a flexibilidade da proteína permite que ela se molde diretamente sobre a cromatina celular sem impedir os processos naturais de transcrição genética, funcionando como um envelope que amortece agressões bioquímicas externas.

Capacidades extremas do tardígrado e barreiras para aplicação clínica

Os tardígrados medem entre 0,1 milímetro e 1 milímetro e são conhecidos popularmente como ursos-d’água. Eles resistem à dessecação profunda entrando em um estado de dormência chamado criptobiose ou estado de tun, durante o qual suportam o vácuo espacial, temperaturas próximas do zero absoluto e doses de radiação milhares de vezes superiores aos limites suportados pelo corpo de qualquer mamífero existente.

Apesar do sucesso dos testes moleculares, os resultados permanecem estritamente circunscritos a modelos de culturas celulares in vitro. Não existem testes genéticos dessa proteína em humanos e a tecnologia não confere imunidade total aos efeitos da radiação. A viabilidade clínica de aplicação segura da proteína Dsup em tecidos de seres humanos vivos in vivo ainda não foi validada em ensaios clínicos regulamentados.

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No cenário atual, equipes de instituições como o Instituto de Tecnologia de Massachusetts e a Universidade de Iowa estudam formulações baseadas em RNA mensageiro encapsulado em nanopartículas para gerar expressão temporária da Dsup em modelos animais murinos, avaliando se a ferramenta pode proteger tecidos sadios contra efeitos colaterais severos de tratamentos de radioterapia contra o câncer.