Mecanismo HIF-1α sepse: estudo da Unicamp e USP na revista Molecular Cell

Uma proteína chamada HIF-1α comanda a produção rápida de energia nos macrófagos, células de defesa do organismo, logo que bactérias entram no corpo. A descoberta, feita por pesquisadores da Universidade Estadual de Campinas e da Universidade de São Paulo, antecipa em horas um processo que a ciência conhecia apenas em parte. Segundo os autores, essas células ajustam o metabolismo energético nas primeiras horas de contato com patógenos, em velocidade superior à documentada até agora.

O mecanismo funciona em duas fases. No início da invasão microbiana, a rota metabólica muda. Mais tarde, o trabalho das mitocôndrias é desacelerado. O estudo foi conduzido em conjunto pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (USP). Para os pesquisadores, o trabalho aponta caminhos para tratar inflamações descontroladas, como a sepse.

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Como a HIF-1α acelera a defesa nas primeiras horas

A sigla HIF-1α vem do inglês e significa fator induzível por hipóxia 1-alfa. No estudo, a proteína funciona como um regulador de tempo dentro dos macrófagos. Ela entra em ação logo após a bactéria chegar ao organismo, antes de atingir a concentração mais alta na célula. A partir daí, a célula consome glicose depressa para gerar surtos de energia e produzir citocinas, substâncias que atraem outros componentes do sistema imunológico para conter o invasor.

A arrancada energética depende de uma rota identificada pelos cientistas. A proteína Rubicon se integra à enzima NADPH-oxidase, chamada de NOX2, e às espécies reativas de oxigênio. Sem infecção, a Rubicon ajuda a processar microrganismos capturados pelo macrófago. Na presença do invasor, ela aciona o complexo NOX2, que libera as moléculas reativas capazes de estabilizar a HIF-1α e disparar a resposta rápida.

Na etapa seguinte, a dinâmica celular muda de rumo. Com a HIF-1α estabilizada, a enzima óxido nítrico sintase induzível passa a produzir óxido nítrico em grande quantidade. O composto age sobre a cadeia respiratória e reduz a atividade das mitocôndrias, organelas responsáveis pela respiração celular e pela maior parte da energia convencional. Os testes mostraram que essa desaceleração tardia ocorre sem depender de Rubicon nem de NOX2.

Onde o trabalho foi publicado e quais foram os prazos dos testes

Os pesquisadores registraram o estudo em periódico científico e em registros de publicação. Os dados principais aparecem a seguir.

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• Revista: Molecular Cell, volume 86, fascículo 16
• DOI: 10.1016/j.molcel.2026.07.001
• Coletas celulares: exatamente 6 e 24 horas após o estímulo inflamatório
• Financiamento: Fapesp, pelo Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, pelo Centro Multidisciplinar de Pesquisa em Obesidade e Doenças Associadas e por outros sete projetos regulares

Possível efeito sobre pacientes graves de sepse e pneumonia

O controle do tempo da resposta inflamatória interessa à medicina intensiva, porque intervenções desreguladas costumam lesar os tecidos do próprio paciente. A sepse, também chamada de infecção generalizada, causou cerca de 166 milhões de casos e 21,4 milhões de mortes no mundo em 2021, segundo dados globais compilados pela revista The Lancet Global Health. As mortes associadas à complicação representaram 31,5% do total de óbitos no planeta naquele ano.

Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira, professor do Instituto de Biologia da Unicamp e coordenador do Laboratório de Imunometabolismo, é o autor correspondente do estudo, divulgado em 7 de outubro de 2026. Ele afirmou: “Os nossos achados sugerem que diversas abordagens terapêuticas podem ser aprimoradas com um direcionamento temporal para fases específicas da atividade da HIF-1 na ativação inflamatória. Ou seja, se inibi-la em um estágio mais tardio, o efeito é diferente da fase inicial. Entre terapias que já usam moduladores de HIF-1 estão, por exemplo, alguns tratamentos de tumores”.

Compreender esse interruptor genético pode permitir que médicos fortaleçam a resposta bactericida inicial sem deixar a inflamação tardia destruir órgãos vitais. A estratégia pode orientar novas abordagens contra pneumonia bacteriana grave e infecções sistêmicas que comprometem a circulação sanguínea.

Testes com células e camundongos em laboratório

Para mapear a cadeia bioquímica completa, a equipe liderada por Gustavo Gastão Davanzo, primeiro autor do artigo, combinou duas frentes. Os testes in vitro usaram macrófagos isolados em culturas de laboratório, sem variáveis externas. Os experimentos in vivo usaram camundongos para observar a circulação sanguínea e o organismo completo diante da infecção.

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A pesquisa comparou macrófagos convencionais com linhagens modificadas geneticamente que não tinham o gene responsável pela expressão da HIF-1α. Os dois grupos receberam estímulos inflamatórios e foram analisados após 6 e 24 horas. Análises transcriptômicas indicaram quais genes entraram em atividade ao longo do tempo, e testes de proteômica identificaram as proteínas sintetizadas em cada etapa da infecção.

Trabalho começou há uma década e ainda não chegou a pacientes

A hipótese de que a HIF-1α agia muito antes do que a literatura médica relatava começou a ser formulada há cerca de dez anos pelo professor Pedro Vieira. Ele obteve apoio da Fapesp pelo programa Jovem Pesquisador e estruturou o Laboratório de Imunometabolismo no Instituto de Biologia da Unicamp. A professora Larissa Dias Cunha, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP, também recebeu auxílio da mesma modalidade e integrou a coordenação ao esclarecer como a Rubicon disparava as espécies reativas de oxigênio.

Vieira afirmou que a união dos dois grupos permitiu fechar o mecanismo. Ele disse: “Foi a expertise de dois laboratórios, fazendo pesquisa em conjunto e em parceria, com intercâmbio de alunos, que nos permitiu fechar esse mecanismo bem completo. Agora pretendemos continuar o trabalho para tentar entender como a HIF-1 está regulando e induzindo essa disfunção mitocondrial nessas células”.

Apesar da elucidação completa do circuito molecular em laboratório, ainda não existem testes clínicos em seres humanos com moduladores temporais da HIF-1α para sepse ou infecções bacterianas agudas. Os pesquisadores planejam novos experimentos com macrófagos para verificar se a mesma via opera em casos de inflamação estéril e de que forma o mecanismo induz a autofagia celular.