O córtex cerebral, fundamental para a percepção, pensamento e ação, é composto por diversas células nervosas cuja formação durante o desenvolvimento ainda intriga a ciência. A pesquisadora de pós-doutorado Irene Varela-Martínez, do Instituto de Ciência e Tecnologia da Áustria (ISTA), dedica-se a investigar as origens dessas células, como uma verdadeira investigadora da genealogia neural.
A pesquisa mais recente de Varela-Martínez revela que, contrariando crenças anteriores, as células precursoras dos neurônios se subdividem cedo em duas ramificações distintas. Este processo gera tipos neuronais independentes, aprofundando a compreensão sobre a complexa arquitetura cerebral.
Durante seu doutorado, no Centro Nacional de Biotecnologia (CNB-CSIC) em Madri, no laboratório de Marta Nieto, Varela-Martínez já explorava como as células precursoras, também chamadas de células-tronco, no córtex cerebral evoluem para dar forma a variados agrupamentos de células nervosas.
Um estágio financiado pela EMBO levou a cientista ao Instituto de Ciência e Tecnologia da Áustria (ISTA), onde colaborou com o grupo de Simon Hippenmeyer na fase de coleta de dados. Ela guarda boas lembranças desse período, que a motivou a retornar ao ISTA como pesquisadora de pós-doutorado.
Os achados mais recentes deste trabalho foram divulgados na revista Science Advances e reforçam a ideia de que as células precursoras se separam precocemente em duas linhagens, formando diferentes tipos de neurônios, uma descoberta que diverge de conceitos prévios.
Análise de linhagem celular com a técnica MADM
A técnica MADM, sigla para Análise de Mosaico com Marcadores Duplos, possibilita o rastreamento de neurônios diretamente em organismos vivos, como camundongos. Com isso, é possível reconstituir a linhagem completa dessas células.
Como o córtex cerebral processa informações
Expressões como “ativar a massa cinzenta” são comuns e se referem ao córtex cerebral, a região mais externa do nosso cérebro. Essa área é densamente povoada por neurônios e células da glia, sendo crucial para a atenção, percepção, consciência, pensamento, memória e linguagem.
Dentro do córtex cerebral, os neurônios de projeção, responsáveis por transmitir sinais a longas distâncias para outras partes do cérebro ou do sistema nervoso, são categorizados em dois grupos principais.
Entre esses grupos, estão os neurônios de projeção intratelencefálicos, conhecidos como IT-PNs, que conectam diferentes regiões do córtex cerebral, inclusive o hemisfério oposto. Há também os neurônios de projeção extratelencefálicos, ou ET-PNs, que estendem suas projeções para fora do córtex, alcançando, por exemplo, a medula espinhal.
Desvendando a origem dos neurônios no córtex
Pesquisadores utilizam a eletroporação in utero para marcar neurônios no córtex cerebral de camundongos em desenvolvimento, permitindo o acompanhamento de sua formação. Essa técnica consiste na inserção de genes específicos em células-tronco neurais antes do nascimento, viabilizando o monitoramento dos neurônios que delas se originam.
A neurogênese é o período em que esses neurônios são formados. Contudo, a maneira pela qual as células-tronco neurais determinam qual tipo de neurônio de projeção desenvolver ainda era um mistério.
Varela-Martínez esclarece que “o córtex cerebral possui seis camadas, que são preenchidas por neurônios ao longo do desenvolvimento do cérebro. O modelo ‘de dentro para fora’ sugere que os neurônios das camadas mais profundas se formam primeiro, antes dos que se alojam nas camadas mais superficiais”.
Essa visão levou à hipótese de que as células-tronco neurais inicialmente originariam os ET-PNs, presentes nas camadas mais profundas, e só depois passariam a produzir os IT-PNs, que se concentram nas camadas mais elevadas.
Entretanto, a realidade se mostrou mais complexa. Os estudos iniciais de Varela-Martínez e sua equipe revelaram em camundongos que, em vez de uma transição rígida de um subtipo neuronal para outro, a formação de ET-PNs e IT-PNs ocorre com sobreposição. Além disso, cada subtipo segue um processo neurogênico próprio e singular.
Detalhes sobre a ramificação dos neurônios
Munido desses resultados, o então doutorando integrou-se ao grupo de Hippenmeyer, atuando como cientista convidado.
Varela-Martínez comenta que “o grupo detém vasta experiência na técnica MADM, reconhecida como padrão ouro. Esse método viabiliza o acompanhamento preciso da divisão celular na formação dos neurônios, permitindo a visualização das células-filhas e a reconstituição de linhagens e clones celulares completos”.
Com o auxílio dessa metodologia, Varela-Martínez buscou entender as distinções nas linhagens de ET-PNs e IT-PNs. As células gliais radiais, precursoras neuronais que dão origem aos neurônios de projeção do córtex cerebral, serviram como ponto de partida.
A análise revelou a existência de pelo menos duas ramificações de desenvolvimento que surgem em paralelo das células precursoras e se separam em estágios iniciais. Um desses ramos gera apenas neurônios de projeção intra-retinianos (IT-PNs), enquanto o outro produz tanto neurônios de projeção extra-retinianos (ET-PNs) quanto IT-PNs. Esse achado modifica a antiga perspectiva de que os progenitores da glia radial seguiriam uma única via de desenvolvimento, produzindo primeiramente ET-PNs e, em seguida, IT-PNs.
A dinâmica de formação dos dois grupos neuronais não é idêntica. Os neurônios de projeção extracortical (ET-PNs) são criados em pequenos conjuntos que se exaurem rapidamente. Já as linhagens de neurônios de projeção intracortical (IT-PNs) formam agrupamentos maiores, espalhados por todas as camadas corticais. Essa diferença elucida a predominância dos ET-PNs no começo do desenvolvimento e a produção quase exclusiva de IT-PNs na neurogênese subsequente.
Em suma, o estudo aponta que o córtex cerebral se forma através de um processo de ramificação inicial, no qual diversas linhagens neuronais se desenvolvem em paralelo desde suas fases primordiais.
Próximos passos da pesquisa no ISTA
Varela-Martínez atua como pesquisadora de pós-doutorado no ISTA há aproximadamente um ano. Mantendo o foco no córtex cerebral, seu novo projeto investiga como o tamanho e a complexidade dessa estrutura cerebral se alteraram ao longo da evolução das espécies.
Para alcançar esse objetivo, a neurocientista pesquisa a evolução dos programas de desenvolvimento das células-tronco neurais, que possibilitaram a geração de um número crescente de neurônios.
“Com a evolução, os cérebros se tornaram mais amplos e complexos”, afirma Varela-Martínez. “A questão é como as células-tronco neurais se adaptaram para criar mais neurônios e com maior diversidade, e como isso se manifesta no nível da linhagem celular.”
